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Vers la vectorisation des bisphophonates par les peptides de pénétration cellulaire / Toward bisphosphonate vectorization with cell-penetrating peptides

De nos jours, une des stratégies majeures dans la modulation de la pharmacocinétique des composés bioactifs est leur vectorisation et l’obtention de formes prodrogues. Ce travail est centré sur la vectorisation d’antitumoraux phosphorés à l’aide de peptides favorisant le passage membranaire. Nous avons alors réalisé la conjugaison d’aminoalkyl-bisphosphonates avec des séquences peptidiques afin de modifier leur temps de rétention dans l’organisme et d’augmenter leur internalisation cellulaire. Différents espaceurs possédant un motif carbonylé insaturé ont été évalués dans le couplage par la réaction d’addition aza- et thiaMichael afin d’aboutir à l’obtention d’un conjugué peptide-alendronate. Une approche prodrogue a également été réalisée avec la synthèse de dérivés de type bisphosphinates et l’obtention d’un analogue de l’alendronate. / Nowadays, one of the main strategies for pharmacokinetic modifications of bioactive compounds is their vectorization and the synthesis of prodrug derivatives. This work is focused on the vectorization of phosphorus antitumor agents with cell-penetrating peptides. We have then conjugated aminoalkyl-bisphosphonates with peptidic sequence to modify their retention time and increase their cellular internalization. Several linkers bearing an insaturated carbonyl moiety have been evaluated in conjugation by aza- and thia-Michael addition reaction to obtain a conjugated peptide-alendronate compounds. A prodrug approach has been conducted with the synthesis of bisphosphinate derivatives and an analog of alendronate has been obtained.

Identiferoai:union.ndltd.org:theses.fr/2018USPCD024
Date13 December 2018
CreatorsGuedeney, Nicolas
ContributorsSorbonne Paris Cité, Lecouvey, Marc, Migianu-Griffoni, Evelyne
Source SetsDépôt national des thèses électroniques françaises
LanguageFrench
Detected LanguageFrench
TypeElectronic Thesis or Dissertation, Text

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