Das Glioblastoma multiforme (GBM) ist der am häufigsten vorkommende maligne Hirntumor
mit äußerst ungünstiger Prognose für die betroffenen Patienten. Typisch für die Tumore ist
eine hohe Aktivität der Glykolyse zur Generierung von ATP und zur Bereitstellung von
Makromolekülen für die Zellproliferation, während die oxidative Phosphorylierung auch in
Gegenwart von Sauerstoff praktisch keine Bedeutung für die Generation von ATP hat, was
auch als Warburg Effekt bekannt ist. Das natürlich vorkommende Carnosin (β-Alanyl-LHistidin)
wirkt sich antiproliferativ auf Tumorzellen aus, was mit einer Inhibition der
glykolytischen ATP Produktion einhergeht. Der Mechanismus der Inhibition ist weitgehend
unverstanden und ist Gegenstand der vorliegenden Arbeit.
Im Rahmen der durchgeführten Arbeit wurde der Einfluss von Carnosin auf die mRNA
Expressionen von für die Glykolyse relevanten Genen untersucht, wobei eine starke
Induktion der Pyruvatdehydrogenase Kinase (PDK) 4 in drei GBM Zelllinien beobachtet
wurde. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass L-Histidin den gleichen Effekt wie Carnosin
zeigt, nicht jedoch β-Alanin, L-Alanin oder L-Alanyl-L-Histidin. Da Tumorzellen die
intrazelluläre Gewebscarnosinase aber kaum die extrazelluläre Serumcarnosinase
exprimieren, liegt die Vermutung nahe, dass die antineoplastische Wirkung des Carnosins
auf die enzymatische Spaltung von Carnosin und die daraus resultierende Freisetzung von
L-Histidin zurückzuführen ist. In weiteren Untersuchungen wurden Hinweise erbracht, dass
Carnosin durch eine Beeinflussung von Histon-Deacetylasen, die endogene PDK4 mRNA
Expression steigern könnte. Zusätzlich wurden die Proteinexpressionen der PDK1 und 4
unter dem Einfluss von Carnosin untersucht.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:DRESDEN/oai:qucosa.de:bsz:15-qucosa-165673 |
| Date | 29 April 2015 |
| Creators | Oppermann, Henry |
| Contributors | Universität Leipzig, Medizinische Fakultät, Prof. Dr. med. Jürgen Meixensberger, Prof. Dr. rer. nat. Frank Gaunitz, Prof. Dr. Ing. Achim Aigner, Prof. Dr. med. Ingo Bechmann |
| Publisher | Universitätsbibliothek Leipzig |
| Source Sets | Hochschulschriftenserver (HSSS) der SLUB Dresden |
| Language | deu |
| Detected Language | German |
| Type | doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
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