L'administration de principes actifs de manière locale et externe permet de contrôler leur biodisponibilité et de prolonger leur action thérapeutique sur le site à traiter. Cependant, la délivrance au sein des couches profondes de la peau est un challenge pour la recherche dermatologique car ce tissu représente une barrière difficilement franchissable. Il permet ainsi de protéger l'organisme mais c'est un frein pour l'administration de médicaments par voie cutanée. De nombreux systèmes ont été imaginés afin d'améliorer le passage d'actifs à travers la peau : promoteurs chimiques de pénétration, méthodes électriques, vecteurs encapsulant le principe actif. Parmi ceux-ci, les vésicules montrent un fort potentiel en particulier si elles sont capables de se déformer ou fusionner avec les lipides de la peau. Notre équipe a conçu un système de vectorisation à partir d'un tensioactif catanionique, issu de l'association de deux amphiphiles de charges opposées, capable de s'auto-associer en solution aqueuse pour former des vésicules pouvant être utilisées pour l'encapsulation de principes actifs de natures variées. Ces vecteurs ont démontré par le passé leur aptitude à interagir et fusionner avec les membranes lipidiques. Dans ces travaux, nous avons donc étudié leur capacité à améliorer la pénétration cutanée de principes actifs. Les propriétés physicochimiques des vésicules sont très bien décrites dans l'eau mais une formulation dermatologique peut impliquer la présence d'additifs tels que des promoteurs de pénétration ou des agents hydratants. Les vésicules peuvent également être incorporées dans des gels aqueux pour faciliter leur application. L'influence de ces différents additifs a donc été étudiée en caractérisant systématiquement les vésicules en termes de taille, de charge, de stabilité et en évaluant la fluidité de leur membrane. Ensuite, afin d'étudier la capacité des formulations à pénétrer dans la peau, une sonde fluorescente a été encapsulée dans les vésicules. Des expériences in vitro sur peau de cochon ont permis de prouver l'importance de l'état thermodynamique de la membrane. En effet, la rétention de la sonde dans la peau est supérieure lorsque la bicouche de la vésicule est fluide. La microscopie confocale a été utilisée pour estimer la profondeur de pénétration ainsi que les chemins préférentiellement empruntés par la sonde dans la peau. Enfin, l'application de ce système à la vectorisation d'un corticostéroïde employé dans le traitement du psoriasis a validé le potentiel des vésicules catanioniques pour des usages thérapeutiques. Ces expériences ont montré une nette augmentation de la rétention cutanée grâce à nos vecteurs, en comparaison notamment avec une solution de corticoïde additionnée d'éthanol, pourtant promoteur de pénétration reconnu. / The local and external administration of drugs allows bioavailability control and sustained therapeutic action on the treatment site. Yet, the delivery to the deep layers of the skin is a challenge for dermatological research because this tissue represents an efficient barrier. It protects the organism against aggressions but it also constrains cutaneous drug delivery. Various systems have been imagined in order to improve drug passage through the skin: chemical penetration enhancers, electrical methods, drug carriers. Among these, vesicles have a strong potential, in particular if they can deform or fuse with skin lipids. Our team has designed a drug delivery system based on a catanionic surfactant, made of two oppositely charged amphiphiles. It is able to self-associate in aqueous solutions to form vesicles used to encapsulate drugs of various nature. These carriers have shown the ability to interact and fuse with lipidic membranes. In this work, we therefore studied their capacity to improve drugs' skin penetration. The vesicles' physicochemical properties are well described in water but a dermatological formulation may contain additives such as penetration enhancers or hydrating agents. The carriers can also be incorporated into aqueous gels in order to facilitate their application. The influence of these different additives was studied systematically by characterizing the vesicles in terms of size, charge, stability and by evaluating the membrane fluidity. Then, a fluorescent probe was encapsulated into the vesicles to study the formulations' ability to penetrate the skin. In vitro experiments on pig skin proved the importance of the membrane's thermodynamic state. Indeed, the probe's skin retention is higher when the vesicles' bilayer is in a fluid state. Confocal microscopy was used to estimate the penetration depth as well as the pathways followed by the probe into the skin. Finally, this system was applied to a corticosteroid used for psoriasis treatment. It confirmed the catanionic vesicles' potential for therapeutic use. These experiments showed a clear increase in cutaneous retention thanks to our carriers, in comparison with a corticoid solution containing ethanol, which is a known penetration enhancer.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2018TOU30259 |
| Date | 07 December 2018 |
| Creators | Richard, Claire |
| Contributors | Toulouse 3, Blanzat, Muriel, Cassel, Stéphanie |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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