La P-glycoprotéine est une protéine transmembranaire qui agit comme une pompe à efflux et expulse activement hors de la cellule une grande variété de molécules hydrophobes, c'est à dire la majorité des médicaments. De par sa fonction de transport des médicaments et de ses localisations anatomiques stratégiques, la
P-glycoprotéine est en partie responsable des échecs aux traitements chimiothérapeutiques, limite la biodisponibilité des médicaments tout en favorisant une résistance multiple à différents types de médicaments. Le premier volet de cette étude fût d'évaluer les capacités inhibitrices des activités de la P-glycoprotéine par six composés végétaux de la famille des coumarins. Seul le cnidiadin inhibe l'activité de transport de la P-glycoprotéine en augmentant l'accumulation intracellulaire des substrats de la P-glycoprotéine et en diminuant synergiquement la survie cellulaire en présence de vinblastine. De plus, le cnidiadin, semble pouvoir modifier la biodisponibilité des substrats de la
P-glycoprotéine en inhibant compétitivement la liaison du substrat diazirine-cyclosporine A. Ces résultats suggèrent qu'une diète contenant du cnidiadin pourrait soit renverser le phénotype de résistance multiple aux médicaments, soit moduler la biodisponibilité des substrats de la
P-glycoprotéine, en tant qu'agent chimiosensibilisant. Autres que les agents chimiosensibilisants, nous avons aussi exploré l'impact du niveau d'interaction entre la
P-glycoprotéine et la protéine structurale des cavéoles, la cavéoline-l, sur les activités associées à la P-glycoprotéine. Pour ce faire, des mutants de la P-glycoprotéine humaine à son motif de liaison à la cavéoline-l furent utilisés. Nous avons montré antérieurement que l'interaction entre la cavéoline-l et les P-glycoprotéines mutantes à leur motif de liaison à la cavéoline-l est réduite d'environ 40%. Nous avons donc approfondi l'étude et lors d'essais d'activités de liaison et de transport de substrat des P-glycoprotéines mutantes, nous avons mesuré une augmentation de ces activités ainsi qu'une résistance cellulaire significativement supérieure. En conséquence, la cavéoline-l semble contrôler négativement les activités de liaison et de transport de la P-glycoprotéine. Une variation de l'interaction entre la P-glycoprotéine et la
cavéoline-l pourrait être un mécanisme utilisé par la cellule pour contrôler ce transporteur cellulaire et lors d'exposition à différents agents cytotoxiques, ce même mécanisme pourrait être impliqué dans le développement de la résistance multiple aux médicaments. En résumé, les principales contributions de cette étude sur la P-glycoprotéine sont 1) inhibition des activités de la
P-glycoprotéine par le cnidiadin, particulièrement son activité de liaison au substrat 2) régulation négative des activités de liaison et de transport de la P-glycoprotéine par la cavéoline-l et 3) augmentation de la résistance cellulaire suite à une diminution du niveau d'interaction entre la
P-glycoprotéine et la cavéoline-l. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : P-glycoprotéine, Résistance multiple aux médicaments, Agents réversants naturels, Interaction P-glycoprotéine/cavéoline-1, Liaison et transport des substrats.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMUQ.863 |
| Date | January 2007 |
| Creators | Fournier, Chantal |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Detected Language | French |
| Type | Mémoire accepté, PeerReviewed |
| Format | application/pdf |
| Relation | http://www.archipel.uqam.ca/863/ |
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