Der induzierbare Kostimulator ICOS ist ein zu CD28 strukturell und funktionell verwandtes Molekül, das eine wichtige regulatorische Rolle bei der T-Zelleffektorfunktion spielt. Eine ICOS-Defizienz beim Mensch manifestiert sich in einer schweren Störung des humoralen Immunsystems. Eine murine ICOS-Defizienz führt ebenfalls zu einer Beeinträchtigung der T-Zell-abhängigen humoralen Immunantwort, bei der kleinere oder komplett fehlende Keimzentren zu beobachten sind. Vielfältige in vitro und in vivo Studien führten diese Phänomene auf die beeinträchtigte Regulation von Kommunikationsmolekülen der Zelloberfläche und der Zytokinexpression durch ICOS-defiziente T-Zellen zurück. Ein Ziel dieser Arbeit war es, mit Hilfe von ICOS KO Mäusen den Einfluss von ICOS auf die B-Zellentwicklung genauer zu untersuchen. Dabei konnte gezeigt werden, dass ICOS erst in der späten Phase der B-Zellentwicklung eine Rolle spielt, da der Interaktionspartner von ICOS erst auf transitionellen B-Zellen der Milz exprimiert wird. Durch die Etablierung eines in vivo adoptiven T-B Transfermodells konnte die Rolle von ICOS erstmalig bei der T-B Kooperation in den frühen Phasen der Immunantwort auf der Ebene Antigen-spezifischer T- und B-Zellen aufgeklärt werden. Dabei konnte beobachtet werden, dass eine ICOS-Defizienz einen dramatischen Einfluss auf die B-Zellexpansion und B-Zellproliferation hat. Zum ersten Mal konnte in vivo gezeigt werden, dass ICOS bei der T-B Kooperation eine entscheidende Rolle bei der Regulation diverser Oberflächenmarker der B-Zellen spielt, wodurch die B-Zellaktivierung, B-Zellproliferation und B-Zelldifferenzierung bei der Keimzentrums- und Plasmazellreaktion beeinflusst werden. Histologische Analysen zeigten, dass bei einer ICOS-Defizienz follikuläre T-Helferzellen nicht in die Keimzentrumsumgebung einwandern und daher keine T-Zellhilfe für die B-Zellen anbieten können. Dadurch kann die Keimzentrumsreaktion nicht weiter aufrechterhalten werden und eine Ausbildung von kleineren Keimzentren ist die Folge. Weiterhin konnte beobachtet werden, dass eine fehlende ICOS-Interaktion zwischen T- und B-Zellen zu einer Störung der Plasmazellgenerierung führt, wodurch auch die Mengen an messbaren Serumimmunglobulinen beeinflusst werden. Eine erhöhte Gabe von ICOS-defizienten T-Zellen kann diese Effekte nicht vollständig ausgleichen. Daher ist erkennbar, dass ICOS eine Vielzahl von zusätzlichen Faktoren beeinflusst, die für die ICOS-abhängigen B-Zelleffekte verantwortlich sind. / The inducible costimulator ICOS, structural and functional similar to CD28, plays an important regulatory role in T cell receptor function. The ICOS deficiency in humans is described as a severe dysfunction of the humoral immune response, resulting in dramatic reduced B cell numbers and impaired antibody response against pathogens. The murine ICOS-deficiency also leads to a disturbed T cell dependent immune response resulting in a reduced germinal center formation. Various in vitro and in vivo studies attributes this phenomenon to impaired upregulation of cell surface communication molecules and cytokine synthesis by ICOS-deficient T cells. In this work the investigations with ICOS KO mice should clarify the impact of ICOS in B cell development. As observed, ICOS can only play a role in the late phase B cell development, because the interaction partner is expressed on transitional B cells in the spleen. The establishment of an in vivo adoptive T-B transfer system could determine for the first time the role of ICOS in T-B cooperation in early immune response stages on antigen specific T and B cell levels. As shown, ICOS deficiency influences in a dramatic extend the B cell expansion and B cell proliferation. For the first time in vivo, we could demonstrate that ICOS plays a significant role by influencing the regulation of various B cell surface markers, which affects the B cell activation, B cell proliferation and B differentiation in germinal center or plasma cell reaction. Histological investigations revealed in the ICOS-deficiency that follicular T helper cells could not migrate into the germinal center microenvironment and therefore could not provide T cell help for B cells. As a result, the germinal center reaction could not maintained and therefore the formation of little germinal centers occurred. The missing interaction between T and B cells leads to a dysfunction in plasma cell generation and also influences the detectable amounts of serum immunglobulines. An administration of higher ICOS KO T cell numbers could not fully compensate these effects. Therefore, ICOS bias multitudes of additional factors, which are responsible for the ICOS dependent B cell effects.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:HUMBOLT/oai:edoc.hu-berlin.de:18452/16641.2 |
| Date | 14 October 2009 |
| Creators | Dahler, Anja Christina |
| Contributors | Radbruch, Andreas, Or-Guil, Michal, Kroczek, Richard |
| Publisher | Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I |
| Source Sets | Humboldt University of Berlin |
| Language | German |
| Detected Language | German |
| Type | doctoralThesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Rights | http://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/ |
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