Il progetto di ricerca di questa tesi è stato focalizzato sulla sintesi di tre classi di molecole: β-lattami, Profeni e α-amminonitrili, utilizzando moderne tecniche di sintesi organica, metodologie ecosostenibili e strategie biocatalitiche.
I profeni sono una categoria di antiinfiammatori molto diffusa e in particolare abbiamo sviluppato e ottimizzato una procedura in due step per ottenere (S)-Profeni da 2-arilpropanali raceme. Il primo step consiste in una bioriduzione delle aldeidi per dare i relativi (S)-2-Aril Propanoli tramite un processo DKR mediato dall’enzima Horse Liver Alcohol Dehydrogenase. Il secondo, l’ossidazione a (S)-Profeni, è promossa da NaClO2 e TEMPO come catalizzatore. Con lo scopo di migliorare il processo, in collaborazione con il gruppo di ricerca di Francesca Paradisi all’University College Dublino abbiamo immobilizzato l’enzima HLADH, ottenendo buone rese e una migliore enantioselettività. Abbiamo inoltre proposto un interessante approccio enzimatico per l’ossidazione degli (S)-2-Aril Propanoli utilizzando una laccasi da Trametes Versicolor.
L’anello β-lattamico è un eterociclo molto importante, noto per essere un interessante farmacoforo. Abbiamo sintetizzato nuovi N-metiltio beta-lattami, che hanno mostrato un’attività antibatterica molto interessante contro ceppi resistenti di Staphilococcus Aureus prelevati da pazienti affetti da fibrosis cistica. Abbiamo poi coniugato gruppi polifenolici a questi nuovi β-lattami ottenendo molecule antiossidanti e antibatteriche, cioè con attività duale. Abbiamo poi sintetizzato un nuovo ibrido retinoide-betalattame che ha indotto differenziazione si cellule di neuroblastoma. Abbiamo poi sfruttato la reazione di aperture dell’anello monobattamico tramite enzimi idrolitici, con lo scopo di ottenere β-amminoacidi chirali desimmetrizzati come il monoestere dell’acido β–amminoglutammico.
Per quando riguarda gli α-amminonitrili, è stato sviluppato un protocollo di Strecker. Le reazioni sono state molto efficienti utilizzando come fonte di cianuro l’acetone cianidrina in acqua, utilizzando differenti aldeidi e chetoni, ammine primarie e secondarie. Per mettere a punto una versione asimmetrica del protocollo, abbiamo usato ammine chirali con lo scopo di ottenere nuovi α-amminonitrili chirali. / The research project of this thesis has been focused on the synthesis of three class of molecules: β-lactams, Profens and α-aminonitriles by using modern techniques of organic synthesis, favouring sustainable and green methodologies, especially biocatalytic strategies.
Profens are a very important and widespread category of pain killer and in particular we developed and optimized a two steps procedure to obtain (S)-Profens from racemic 2-aryl propanals. The first step was a bioreduction of the aldehydes to (S)-2-Aryl Propanols with a DKR process mediated by Horse Liver Alcohol Dehydrogenase (HLADH); the second one was a “green oxidation” to (S)-Profens promoted by NaClO2 and TEMPO/NaClO as catalyst. To improve the whole two-step process, in a collaboration with the research group of Francesca Paradisi at the University College of Dublin we immobilized a modified HLADH, with good yields and better enantioselectivity. We also proposed an interesting enzymatic approach for the oxidation of (S)-2-Aryl Propanols by using Laccase from Trametes Versicolor.
β-lactam ring is a very important heterocycle, known to be an interesting pharmacophore. We synthesized new N-methylthio monobactams which showed an interesting antibacterial activity against resistant strains of Staphilococcus Aureus collected from patients of cystic fibrosis. We then conjugated polyphenolic groups to the new monobactams obtaining molecules with antioxidant and antibacterial with dual-activity. A new hybrid retinoid-β-lactam was developed which induced differentiation on neuroblastoma cells. The ring opening of monobactams by hydrolytic enzymes was investigated to access desymmetrizated chiral β-aminoacids such as beta-aminoglutamic acid monoesters.
For what concerns the third class of molecules reported, the α-aminonitriles, a new Strecker protocol was developed. Reactions worked very well in water by using acetone cyanohydrin as cyanide source with different aldehydes and ketones and primary or secondary amines; to provide an asymmetric version of our protocol we used chiral amines from chiral pool obtaining new chiral α-aminonitriles.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:unibo.it/oai:amsdottorato.cib.unibo.it:5379 |
| Date | 22 April 2013 |
| Creators | Pori, Matteo <1983> |
| Contributors | Giacomini, Daria |
| Publisher | Alma Mater Studiorum - Università di Bologna |
| Source Sets | Università di Bologna |
| Language | Italian |
| Detected Language | Italian |
| Type | Doctoral Thesis, PeerReviewed |
| Format | application/pdf |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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