La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une affection hématologique maligne caractérisée par l’apparition dans la moelle osseuse et le sang, d’un nombre important de globules blancs dont certains sont immatures. A l’heure actuelle, le principal traitement est l’Imatinib, commercialisé sous le nom de Glivec®. Ce traitement conduit, chez certains patients, à l'émergence de souches résistantes, ce qui complique la thérapeutique et nécessite un large panel de molécules actives pour contourner les mécanismes de résistance. Par conséquent, la recherche de nouvelles molécules bioactives agissant sur de nouvelles cibles biologiques reste toujours un défi important et d’actualité. Au cours de ce projet de thèse, nous nous sommes intéressés au développement de nouveaux procédés de synthèse pour accéder et découvrir de nouvelles molécules bioactives, en série nucléosidique, pour contourner les mécanismes de résistances dans des modèles de LMC. Nous avons tout d’abord développé une nouvelle méthode de synthèse propre et efficace de nouveaux analogues de C-nucléosides en utilisant une catalyse par le fer. Nous avons ensuite réalisé plusieurs modifications post-synthétiques pour accéder à de nouveaux C-nucléosides hautement fonctionnalisés, en particulier les analogues de la thiophènefurine. Nous avons également développé un nouveau procédé de synthèse d’une famille de O-glycosides, en combinant l’activation par les ultrasons à la catalyse par le fer. Ce procédé a été exploité par la suite pour concevoir et synthétiser les analogues glycosidiques du résvératrol. Enfin, nous avons mis au point une méthode efficace et peu couteuse d’azidation de sucres protégés. / Chronic myeloid leukemia (CML) is a malignant hematological disorder characterized by the formation, in the blood and bone marrow, of an excessive number of white blood cells, some of which are immature. Currently, the main treatment of CML is based on tyrosine-kinase inhibitors, such as Imatinib, the first approved drug of this class of compounds and marketed as Gleevec ®. However, this treatment results, in some patients, to the emergence of resistance, which complicates the treatment and requires a wide range of active molecules to circumvent resistance mechanisms. Therefore, the search for new bioactive molecules featuring new mode of action still remains a challenging.In this thesis project, we were interested in the design and discovery of new bioactive molecules in nucleoside series to circumvent resistance mechanisms in CML models, as well as in the development of new synthetic methods for the preparation of these targeted molecules. We first developed a clean and efficient procedure for the synthesis of new C- nucleoside analogues using iron catalysis. Then, several post-synthetic modifications were carried out, starting from halogenated nucleoside derivatives, to access highly functionalized C- nucleosides, as new analogues of thiophenefurin . We also developed a new procedure for the synthesis of O-glycosides using a cooperative effect of iron catalysis and ultrasound activation. This method has been applied for the synthesis of resveratrol O-glycosides. Finally, we developed an effecient and inexpensive method for anomeric sugar azidation. This method was applied for the synthesis of 1,2,3-triazolyl glycosides using a one-pot azidation-click procedure.
Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2013NICE4156 |
Date | 21 December 2013 |
Creators | Marzag, Hamid |
Contributors | Nice, Université Mohammed V-Agdal (Rabat, Maroc). Faculté des sciences, Benhida, Rachid, Bougrin, Khalid |
Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
Language | French |
Detected Language | French |
Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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