Hydrogen peroxide (H2O2), a reactive oxygen species (ROS), is involved in both oxidative stress and signaling cascades in a dosage dependent manner. Its toxicity is partially explained through reactivity with iron via the Fenton reaction. Iron, indispensible for many cellular processes, is thus tightly regulated to balance between need and toxicity. Using fission yeast as a model system, we explored the relationship between H2O2 and the iron starvation response system, specifically whether cross-talk allowed mutual regulation that could prevent synergistic toxicity of ROS via diminishing iron quantity. We screened around of 2700 haploid Schizosaccharomyces pombe deletion mutants in different oxidative stress agents, identifying new genes amongst which fep1, pcl1 and sib2 are involved in iron homeostasis. H2O2, unexpectedly, triggers transcriptional iron starvation response, including enhanced iron import and decreased iron consumption. Over-expression of several antioxidant proteins, in particular heme-containing catalase, causes strong iron consumption within the cell, triggering the iron starvation pathway accidentally. Furthermore, glutaredoxin Grx4 contains an iron-sulfur cluster (ISC) involved in iron sensing, underpinning regulation of the iron starvation response. Finally, we identify and characterize the frataxin homolog gene in S. pombe, pfh1. Deficiencies in frataxin provoke a neurodegenerative disease called Friedreich ataxia; the function of this protein remains controversial. We create ∆pfh1 strain as a new model system to elucidate the molecular events leading to the disease. / El peróxido de hidrógeno (H2O2) es un agente oxidante que además de participar en cascadas de señalización produce toxicidad por daño oxidativo. Parte de su toxicidad se explica por su reactividad con hierro. Así, las concentraciones de hierro en el interior celular han de estar estrictamente reguladas. Usando la levadura de fisión, Schizosaccharomyces pombe, como un sistema modelo, estudiamos las relaciones entre H2O2 y el sistema de respuesta a déficit de hierro. Genes como fep1, pcl1 y sib2, importantes para mantener su homeostasis, fueron encontrados en un análisis de 2700 mutantes de S. pombe, tras tratamiento con diferentes agentes oxidantes. Inesperadamente encontramos que H2O2 desencadena una respuesta transcripcional de déficit de hierro, incluyendo aumento de su entrada y disminución de su consumo. Ésta es una respuesta accidental debido a la sobreexpresión de proteínas como catalasa, una hemoproteína, consumidoras masivas de hierro. Encontramos además que la glutaredoxina Grx4 contiene un clúster de hierro-azufre implicado en sensar hierro. Finalmente, identificamos, caracterizamos y delecionamos el homólogo de frataxina en S. pombe, pfh1. Deficiencias en frataxina provocan ataxia de Friedreich. Los mecanismos por los cuales se desencadena esta enfermedad están todavía por elucidar, pero S. pombe es un buen sistema modelo para su estudio.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UPF/oai:www.tdx.cat:10803/108037 |
| Date | 04 December 2012 |
| Creators | Gabrielli, Natalia, 1978- |
| Contributors | Hidalgo Hernando, Elena, Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut |
| Publisher | Universitat Pompeu Fabra |
| Source Sets | Universitat Pompeu Fabra |
| Language | English |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 270 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs., info:eu-repo/semantics/openAccess |
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