Le costimulateur inductible (ICOS) est un récepteur costimulatoire des cellules T crucial pour l’immunité humorale. Chez l’humain, une déficience de ICOS est associée à des infections récurrentes dû à des défauts de différentiation des lymphocytes T auxiliaires folliculaires (Tfh) et un manque d’anticorps protecteurs. Paradoxalement, certains patients déficients en ICOS développent des signes d’autoimmunité causés par des autoanticorps. Ces observations sont en accord avec des résultats suggérant que ICOS joue un double rôle dans la promotion des fonctions de cellules T effectrices et de cellules T régulatrices.
L’arthrite rhumatoïde (RA) est une maladie autoimmune caractérisée par l’inflammation articulaire et la destruction progressive des os. Dans la première étude présentée au Chapitre 2, nous avons démontré que ICOS est requis pour l’initiation et la maintenance de l’arthrite induite par le collagène (CIA), un modèle murin de la RA. Nous avons démontré que des événements clés de l’initiation de la CIA incluant la production d’anticorps contre le collagène et la prolifération de cellules T inflammatoires sont dépendants de la voie de signalisation ICOS-PI3K. Aussi, nous avons trouvé que la signalisation par ICOS-PI3K promouvoit le maintien de la CIA. De plus, nous avons établi que l’inhibition de la glycolyse réduit la sévérité de la CIA, ce qui suggère un chevauchement entre la signalisation ICOS-PI3K et le métabolisme du glucose dans la pathogenèse de l’arthrite autoimmune.
Dans la deuxième étude présentée au Chapitre 3, nous avons utilisé des souris dont les cellules T régulatrices sont déficientes en ICOS (ICOS FC) pour évaluer l’impact de ICOS dans les cellules Tfr. Nous avons trouvé que les souris ICOS FC possèdent un taux réduit de cellules Tfr, mais aucune diminution des cellules T régulatrices (Treg) précurseurs. De plus, les souris ICOS FC ont un taux élevé de cellules B du centre germinatif (GC) non-spécifiques ainsi qu’une production accrue d’anticorps anti-nucléaires. Nous avons aussi observé une perturbation des réponses anti-virales et de la production d’anticorps spécifiques dans les souris ICOS FC ce qui suggère des rôles non-régulateurs pour les cellules Tfr. Nous avons effectué une analyse de transcriptome de cellule unique avec des Tregs et nous avons observé une accumulation de précurseurs de Tfr dans les souris ICOS FC, ce qui suggère un défaut de la transition Treg à Tfr. Nos données suggèrent que ICOS participe à la différentiation des cellules Tfr en régulant KLF2 et NFAT2, ce qui contribue à l’établissement de traits folliculaires.
En résumé, nous avons démontré que ICOS promouvoit le développement de l’arthrite autoimmune en soutenant les fonctions des cellules T inflammatoires par la voie de signalisation ICOS-PI3K. De plus, nos résultats prouvent que ICOS peut prévenir la production d’autoanticorps en supportant la différentiation des cellules Tfr. Notre travail contribue à l’avancement des connaissances en ce qui concerne le rôle double de ICOS dans l’immunité cellulaire et humorale et fournit des paramètres importants à considérer lors de la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques. / The inducible costimulator (ICOS) is a T cell costimulatory receptor crucial for humoral immunity. In humans, ICOS deficiency is associated with recurrent infections due to defects in T follicular helper (Tfh) differentiation and lack of protective antibodies. Paradoxically, some ICOS-deficient patients were found to exhibit signs of antibody-mediated autoimmunity. These observations are congruent with findings suggesting that ICOS plays a dual role in promoting T effector and T regulatory cell functions. Due to this ambivalence, the role of ICOS in autoimmunity remains unresolved.
Rheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune disease characterized by joint inflammation and progressive bone destruction. The number of ICOS+ T cells in the synovial tissues of RA patients was found to be elevated, suggesting a potential involvement of ICOS signaling in the pathogenesis of RA. In the first study presented in Chapter 2, we showed that ICOS is required for the initiation and maintenance of collagen-induced arthritis (CIA), a murine model of RA. We found that key CIA initiation events such as anti-collagen antibody production and inflammatory T cell proliferation were dependent on ICOS-PI3K signaling. Further, we found that ICOS-PI3K signaling promotes maintenance of established CIA. Additionally, we show that glycolysis inhibition ameliorates CIA, thus suggesting potential overlaps between ICOS-PI3K signaling and glucose metabolism in the pathophysiology of autoimmune arthritis.
The initiation of autoimmunity depends on the action of autoimmune effector cells, but also on a failure of regulatory cells. Amongst the latter, T follicular regulatory (Tfr) cells are thought to prevent autoantibody production. In the second study presented in Chapter 3, we used regulatory T cell-specific ICOS knockout (ICOS FC) mice to investigate the impact of ICOS signaling in Tfr cells. We found that ICOS FC mice display a significant reduction in Tfr cell numbers, but no depletion of their T regulatory (Treg) precursors. Further, ICOS FC mice exhibited a rise of extraneous germinal center (GC) B cells numbers and increased production of anti-nuclear antibodies. We also observed disruptions of anti-viral responses and antigen-specific antibody production in ICOS FC mice, suggesting non-regulatory roles for Tfr cells. We performed single-cell transcriptome analysis of regulatory T cells and observed an accumulation of Tfr precursors in ICOS FC mice suggestive of a Treg-to-Tfr transition defect. Mechanistically, we found that ICOS participates in Tfr differentiation by regulating KLF2 and NFAT2, thereby contributing to the establishment of follicular T cell traits.
In sum, we demonstrate that ICOS promotes the development of autoimmune arthritis by fostering inflammatory T cell responses in a PI3K-dependent manner. In addition, our work shows that ICOS can prevent autoantibody production by supporting Tfr differentiation. Thus, we contribute insights into the dual role of ICOS in the cellular and humoral arms of autoimmunity, providing important parameters to be considered when searching for novel therapeutic targets.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/26933 |
| Date | 04 1900 |
| Creators | Panneton, Vincent |
| Contributors | Suh, Woong-Kyung |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | thesis, thèse |
| Format | application/pdf |
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