La reconnaissance de biomolécules dans des milieux biologiques complexes est un réel défi pour les chimistes et les biologistes, associé à des enjeux médicaux majeurs. Face à cette problématique, le chimiste peut choisir d’utiliser des molécules désignées par ses soins, ou encore de sélectionner et d’utiliser directement des structures commerciales ou naturelles. Suivant cette dernière approche, les dendrigrafts de lysines (DGL) ont montré une neutralisation des héparines de différentes tailles supérieures à l’action de la protamine, le seul médicament autorisé en cas de surdosage de l’anticoagulant. Une étude par dynamique moléculaire a permis de mettre en avant le mécanisme d’interaction entre les héparines d’une part, et les DGLs et la protamine d’autre part. Par ailleurs, suivant la première approche de design et synthèse, nous avons utilisé la chimie combinatoire dynamique pour obtenir des nouveaux récepteurs synthétiques à partir de brique moléculaires diverses de type 1,4-dithiphénols. Des études à la fois théorique, en DFT et dynamique moléculaire, et expérimentale, ont été menés pour comprendre les phénomènes régissant l’auto-assemblage de ces briques en oligomères cycliques et la complexation de ces cavitands avec des biomolécules d’intérêt / The recognition of biomolecules in complex biological media is a challenge associated with various therapeutic applications. The chemist can address this issue following two approaches: either he designs him-self and synthesises its molecules or he selects a commercially available or natural molecule and directly uses it for its properties. Following the last strategy, dendrigraft of lysine (DGL) efficiently neutralised all classes of the anticoagulant heparin, with a superior effect compared to protamine, the only FDA-approved drug in case of heparin overdosage. A study by molecular dynamic revealed the mechanism of binding between heparins and DGL and protamine respectively. At the opposite of this approach, we used dynamic combinatorial chemistry in order to obtain disulfide bridged cyclophanes from the self-assembly of various 1,4-bisthiophenols by oxidation of thiols into disulfide bonds. By a combination of theoretical (DFT and molecular dynamic) and experimental studies, we investigated the driving forces and the influences of fundamental concepts such as solvation and steric effects for the self-assembly of these polythiols and the binding of the corresponding cavitands with therapeutic biomolecules
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2020LYSE1001 |
| Date | 06 January 2020 |
| Creators | Ourri, Benjamin |
| Contributors | Lyon, Leclaire, Julien |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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