Tesis entregada a la Universidad de Chile en cumplimiento parcial de los requisitos para optar al grado de Magíster en Ciencias Químicas. / La lorcaserina ((1R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina) es un nuevo
medicamento desarrollado por Smith y Smith en 2005 y aprobado por la FDA el año 2012 como
supresor del apetito. Esta droga actúa a nivel del sistema nervioso central como agonista de los
receptores de serotonina 5-HT2C (Smith y col. 2005). Durante su desarrollo fueron sintetizadas y
evaluadas diversas benzazepinas sustituidas en todas las posiciones, pero sólo se evaluó la
sustitución sobre el nitrógeno (posición 3, Figura 1) con grupos alquilo de largo de cadena C1
hasta C8. Si bien lorcaserina fue seleccionada para su comercialización debido a su selectividad,
su actividad podría ser mejorada realizando las sustituciones adecuadas en la posición 3 del
anillo azepínico y así reducir su potencial uso como droga de abuso disminuyendo su actividad
sobre los receptores 5-HT2A o aumentando su actividad sobre el receptor 5-HT2C y con ello
lograr desarrollar un nuevo y mejor fármaco para el tratamiento de la obesidad.
Como antecedentes, existen compuestos del tipo feniletilaminas que actúan sobre los
receptores 5-HT2A y 5-HT2C que, cuando se les realizan bencilaciones, aumentan su actividad
biológica hasta en dos órdenes de magnitud. Es por esta razón que creímos que realizando las
bencilaciones adecuadas en análogos de lorcaserina podríamos obtener el mismo efecto dadas
las características estructurales que comparte lorcaserina con las feniletilamina.
En el presente trabajo de tesis, se detalla la síntesis de series de benzazepinas,
fenilisopropilaminas N-benciladas y 1,3-diaminopropanos, la evaluación biológica de los
compuestos sintetizados y estudios de acoplamiento molecular de 3 series de benzazepinas Nbenciladas
en los receptores 5-HT2. Los estudios de acoplamiento molecular intentan relacionar
la probable conformación de estos estos compuestos en el sitio de unión con la actividad biológica que ellos poseen, con el fin de encontrar características estructurales que nos den
cuenta de la actividad presentada por estos compuestos. / Lorcaserin ((1R)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine) is a new drug
developed by Smith and Smith and approved by the FDA in 2012 as an appetite
suppressant. This drug acts in the central nervous system as an agonist of serotonin 5-
HT2C receptors. During its development, various benzazepines substituted in all
positions were synthesized and evaluated, but the substitution on nitrogen was only
evaluated with alkyl groups of chain length C1 to C8. Although lorcaserin was selected
for commercialization due to its selectivity, its activity might be improved by making the
appropriate substitutions at position 3 of the azepine ring and thus reduce its potential
abuse by decreasing its activity on 5-HT2A receptors or increasing its activity on the 5-
HT2C receptor, thereby providing a lead for the development of new and better drugs for
the treatment of obesity.
As background, there are compounds such as phenylethylamines that act on 5-HT2A
and 5-HT2C receptors that when benzylated at the 3 position increase their biological
activity by up to two orders of magnitude. Thus we thought that by performing the
appropriate analogous benzylations of lorcaserin we might obtain the same effect
because of the structural characteristics shared lorcaserin with phenylethylamines.
In this thesis work I detail the synthesis of a diverse series of N-benzylated
benzazepines, phenylisopropylamines, and a 1,3-diaminopropanes, the biological
evaluation of the synthesized compounds and molecular docking studies of 3 series of
N-benzylated benzazepines at the 5-HT2 receptors. The molecular docking studies try
to relate the probable conformation that these compounds acquire in the binding site with their biological activity and try to find structural characteristics that allow us to
understand the activity of these compounds. / Proyecto FONDECYT 1150868 por aporte que financió esta investigación.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:UCHILE/oai:repositorio.uchile.cl:2250/167833 |
| Date | 12 1900 |
| Creators | Acevedo Fuentes, Williams A. |
| Contributors | Cassels, Bruce K., Zapata, Gerald, Urzúa A., Marcela, Areche M., Carlos, Castro C., Vicente, Universidad de Chile. Facultad de Ciencias. |
| Publisher | Universidad de Chile |
| Source Sets | Universidad de Chile |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | Tesis |
| Rights | Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Chile, http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/cl/ |
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