La vasopressine (AVP) et la corticolibérine (CRF) agissent de manière synergique lors de la réponse aux stimuli stressants. Elles régulent de manière concertée la sécrétion d'adrénocorticotrophine hypophysaire et la libération de catécholamines surrénalienne. Dans ces deux structures, les isoformes de récepteurs présents sont les récepteurs V1B et CRF1. Nous avons démontré que deux mécanismes moléculaires sous-tendent la synergie fonctionnelle de l'AVP et du CRF : un croisement des voies de seconds messagers propres à chacun des récepteurs d'une part, et une modification de leurs propriétés pharmacologiques résultant de leur interaction (hétérodimérisation) d'autre part. Pour valider ce dernier mécanisme, nous avons recherché des formes naturelles ou mutées de récepteurs à l'AVP et au CRF conservant leurs propriétés de couplage aux protéines G, mais incapables d'hétérodimériser, et avons analysé les conséquences de cette rupture d'hétérodimérisation sur leur aptitude à agir en synergie. Grâce à une approche de mutagénèse dirigée, nous avons commencé à résoudre la question des portions de récepteurs engagées dans l'hétérodimérisation. Les résultats obtenus apportent les premières évidences permettant de comprendre la synergie AVP/CRF au niveau moléculaire, et particulièrement le rôle de l'hétérodimérisation. L'hétérodimère V1B/CRF1 pourrait être impliqué dans le stress et ses états pathologiques que sont l'anxiété et la dépression. Nous montrons que les récepteurs V1B et CRF1 sont co-exprimés dans les neurones de certaines structures cérébrales régulant ces phénomènes comportementaux. Démontrer l'existence de l'hétérodimère V1B/CRF1 dans des tissus natifs sera la prochaine étape de ce travail. Si elle est validée, le complexe V1B/CRF1 pourra être considéré comme une cible pharmacologique de première importance dans le traitement de l'anxiété et de la dépression. Travail soutenu par l'Institut de Recherches SERVIER et la Fondation pour la Recherche Médicale. / Vasopressin (AVP) and Corticotropin-Releasing Factor (CRF) are involved in the stress response, mainly by regulating ACTH secretion from the pituitary and by increasing catecholamine and corticosteroids secretion from the adrenal medulla. In these two structures, AVP and CRF have been shown to act in synergism via V1B and CRF1 receptors. Recently, our group demonstrated that such synergism operates via both second messenger crosstalk and putative mechanism involving receptors heterodimerization. To further validate this last original mechanism, we monitored the influence of receptor heterodimerization selectivity and of receptor heterodimerization disruption on functional synergism. We also deciphered receptor dimers interface by synthesizing receptor mutants that do not heterodimerize anymore.These results give clues to the comprehension of AVP/CRF synergism at the molecular level and trigger the potential role of receptors heterodimerization in stress-related behaviours. Indeed both V1B and CRF1 are also co-expressed in neurons of relevant brain area. Establishing the physical association of V1B/CRF1 as heterodimers in native tissue, the next step of our project, would be of considerable importance.Work supported by SERVIER (France) an d the FRM.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2013MON20193 |
| Date | 28 October 2013 |
| Creators | Mion, Julie |
| Contributors | Montpellier 2, Guillon, Gilles, Corbani, MaIthé |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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