Das Proteasom ist ein multikatalytischer, ATP-abhängiger Enzymkomplex, der kurzlebige und regulatorische Proteine in der Zelle abbaut. Im Rahmen der Proteinqualitätskontrolle werden durch das Proteasom auch fehlerhaft synthetisierte bzw. falsch gefaltete oder chemisch geschädigte Proteine degradiert. Zellen hämatopoetischen Ursprungs exprimieren sogenannte Immunoproteasomen, die durch drei alternative katalytische Untereinheiten (LMP2, MECL-1 und LMP7) charakterisiert sind. Unter dem Einfluss von Interferonen kommt es auch in nicht-hämatopoetischen Zellen zur de novo Assemblierung von IP. Sie weisen im Vergleich zu Standardproteasomen einen erhöhten Substratumsatz sowie veränderte Schnittpräferenzen auf. Dadurch können Standard- und Immunoproteasomen verschiedene MHC Klasse I-restringierte antigene Peptide generieren. Die vorliegende Arbeit untersucht die Relevanz der LMP2- bzw. der LMP7- Untereinheit im Rahmen der Coxsackievirus B3 Myokarditis. LMP7-/- Mäuse zeigen eine suffiziente CD8+ T Zell Antwort, die zur vollständigen Viruselimination nach der akuten Entzündungsphase beiträgt. Die reguläre Expression pro-inflammatorischer Zytokine und antiviraler Signalwege sowie CVB3-spezifischer IgG-Antikörper spricht gegen eine spezielle Funktion von IP bei der Induktion einer effektiven Immunantwort in diesem Modell. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass der verminderte Einbau aller IP-Untereinheiten in LMP7-defizienten Mäusen mit einer schweren Inflammation und Myokardschädigung einhergeht. Der verringerte Substratumsatz führt zur Akkumulation von polyubiquitinylierten, oxidativ geschädigten Proteinen sowie zur verstärkten Apoptose IP-defizienter Kardiomyozyten und inflammatorischer Zellen. / The standard proteasome is the major ATP-dependent multi-catalytic protein complex that is important for the proteolytic processing of short-lived and regulatory proteins. It also degrades exogenous or improperly synthesized, misfolded, and damaged proteins. Cells of hematopoietic origin predominantly express an alternative variant - the immunoproteasome, which is characterized by three specific catalytically active subunits (LMP2, MECL-1 and LMP7). In non-immune cells, these immunosubunits are also induced and incorporated into newly assembling IPs upon exposure to interferons. As compared to standard proteasomes, IPs display altered cleavage site preferences, resulting in the generation of a different spectrum of antigenic peptides for MHC class I presentation. The present thesis investigates the impact of LMP2- and LMP7 within the context of viral heart disease, making use of the well-established murine model of coxsackievirus B3 infection. LMP7-deficient mice demonstrate a potent CD8+ T cell capacity to control CVB3 infection, resulting in viral clearance after the acute stage of disease. The expression of pro-inflammatory cytokines, innate antiviral mediators, and CVB3-specific IgG antibodies argue against a specific role of IPs in the induction of an effective immune response against CVB3 infection. However, the impaired incorporation of all three immunosubunits in LMP7-deficient hearts coincides with severe inflammation and myocardial tissue damage. Exposure to IFN-γ gives rise to prolonged accumulation of oxidant-damaged, poly-ubiquitylated proteins in IP-deficient cardiomyocytes and inflammatory cells. Along with the restricted degradation of toxic protein aggregates, inflammatory cells and the adjacent myocardium are prone to increased apoptotic cell death.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:HUMBOLT/oai:edoc.hu-berlin.de:18452/17386 |
| Date | 02 May 2013 |
| Creators | Opitz, Elisa |
| Contributors | Kloetzel, Peter-Michael, Sommer, Thomas, Sawitzki, Birgit |
| Publisher | Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I |
| Source Sets | Humboldt University of Berlin |
| Language | English |
| Detected Language | English |
| Type | doctoralThesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Rights | Namensnennung - Keine kommerzielle Nutzung - Keine Bearbeitung, http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/de/ |
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