Les secrétions de peau des grenouilles néo tropicales et sud américaines contiennent un large éventail de molécules biologiquement actives et notamment les peptides ayant des propriétés antimicrobiennes. Disposant de sécrétions de peau de la grenouille sud américaine du genre Phyllomedusa bicolor, nous avons recherché la présence molécules ayant des activités antitumoraleet angiostatique. Deux peptides cationiques antimicrobiens membres de la famille des dermaseptine (Drs) ont été identifies comme possédant ces activités: les dermaseptines B2 et B3 (Drs B2 et Drs B3). Ces deux peptides sont ainsi capables d’inhiber la prolifération et la formation de colonies de différentes lignées de cellules tumorales, la prolifération des cellules endothéliales ainsi que la formation de pseudo-capillaires in vitro. D’autre part, la Drs B2 est également capable d’inhiber la croissance des cellules tumorales dans un modèle in vivo dexénogreffe. L’exploration du mécanisme d’action de la Drs B2 sur les cellules tumorales PC3 nous a permis de mettre en évidence un rapide re-largage de la LDH cytosolique, une absence d’activation des caspases-3, -9 et -8 ainsi que l’absence de modification du potentiel de membrane mitochondriale. L’ensemble de ces données semble indiquer que la Drs B2 n’induit pas la mort de cellules tumorales par un mécanisme d’apoptose mais plus probablement par une fixation à la surface de cellules entraînant une lyse rapide de la membrane plasmique des cellules conduisant à une mort par nécrose. En conclusion, la Drs B2 est une molécule qui cible préférentiellement les cellules tumorales pour des concentrations efficaces de l’ordre du micro molaire, ce qui en fait un outil pharmacologique potentiellement intéressant pour le traitement du cancer. / The skin secretions of neotropical and South American frogs contains large amounts of a widerange of biological active molecules. Commonly studied are peptides with antimicrobialactivities. In this study we have postulated that the skin secretions from the South Americanfrog Phyllomedusa bicolor contain molecules with antitumor and angiostatic activities. Twowell known cationic alpha helical antimicrobial peptides of the dermaseptin (Drs) family wereidentified to have these activities: Drs B2 and Drs B3. Both peptides inhibited proliferationand colony formation of various tumor cell lines, and the proliferation and capillary formationof endothelial cell in vitro. Furthermore, Drs B2 inhibited tumor growth in a PC3 xenograftmodel in vivo.Research on the mechanism of action of Drs B2 on tumor cells PC3 demonstrated a rapidincreasing amount of cytosolic LDH, no activation of caspase-3, -9 or -8, and no changes inmitochondrial membrane potential. These data together indicate that Drs B2 does not act byapoptosis but possibly could fix to the tumor cell surface, disrupt the cellular plasmamembrane leading to its death by necrosis.In conclusion, Drs B2 could be an new interesting and promising pharmacological leadermolecule for the treatment of cancer. Its antitumor and angiostatic activities, especially itsselective targeting of tumoral cells with micro molar concentrations propose Drs B2 as anpotential candidate for the development of a new efficient targeting therapy against cancer.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2010PEST0051 |
| Date | 09 December 2010 |
| Creators | Van Zoggel, Johanna |
| Contributors | Paris Est, Delbe, Jean |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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