Die vorliegende Arbeit beschreibt Untersuchungen über die Auswirkungen des P2Y12-Rezeptor-Antagonisten AZD6140 (Ticagrelor) auf die Plättchenfunktionen diabetischer Ratten. AZD6140 ist ein reversibler, direkter, potenter und oraler Inhibitor des P2Y12-Rezeptors. AZD6140 reduziert als Einzeldosis von 5 mg/ kg Körpergewicht verabreicht die Empfindlichkeit der Plättchen hinsichtlich ADP schnell und reversibel. Zudem konnte bereits nach 30 Minuten eine signifikante Hemmung der Plättchenaggregation beobachtet werden. Auch die P-Selektin-Oberflächenexpression und die Plättchenadhäsion wurden nach Einmalgabe von AZD6140 signifikant reduziert. Eine chronische Behandlung diabetischer Ratten mit AZD6140 reduzierte die Plättchenaktivierung in vivo und die Plättchenempfindlichkeit in vitro. Zudem verminderte der P2Y12-Rezeptor-Antagonist nach zweiwöchiger Verabreichung signifikant die Sekretion des pro-inflammatorischen Zytokins RANTES. Der schnelle antithrombozytäre Effekt ist besonders bei Patienten, die für eine PCI vorgesehen sind, von Vorteil, da in solchen Situationen eine effektive, maximale, rasche und vorhersehbare Hemmung der ADP-induzierten Plättchenaggregation notwendig ist, um bessere klinische Ergebnisse erzielen zu können. Die reversible Wirkung von AZD6140 auf die thrombozytären Funktionen ist insbesondere bei vorbehandelten Patienten, die beispielsweise einen koronaren Bypass erhalten sollen, vorteilhaft, da in der Bypasschirurgie über exzessive Blutungsereignisse nach irreversibler antithrombozytärer Therapie berichtet wurde. Im Vergleich zu Clopidogrel ist die Behandlung mit diesem neuen P2Y12-Antagonisten mit einer stärkeren Plättchenhemmung und einer geringeren Variabilität in der Antwort auf die Therapie verbunden. Eine interindividuelle Variabilität in der Wirksamkeit, wie sie bei Clopidogrel zu finden ist, korreliert mit einem erhöhten Risiko unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse, eine Tatsache, die sich besonders gravierend in kardiovaskulären Risikogruppen auswirkt. AZD6140 zeigt eine bessere Wirksamkeit, einen schnelleren Beginn und ein rascheres Ende seiner Wirkung auf die Plättchenfunktionen sowie eine geringere Verlängerung der Blutungszeit im Vergleich zu Clopidogrel. In klinischen Studien wurde das Wirkungsprofil von AZD6140 mit dem von Clopidogrel verglichen. Zuletzt wurde in der Phase III-Studie PLATO die signifikante Überlegenheit in der Wirksamkeit von AZD6140 gegenüber Clopidogrel bestätigt. / The present work describes studies of the effects of the P2Y12 receptor antagonist AZD6140 (ticagrelor) on platelet functions of diabetic rats. AZD6140 is a reversible, direct, and potent oral inhibitor of the P2Y12 receptor. As a single dose of 5 mg / kg body weight AZD6140 reduced the sensitivity of platelets according to ADP quickly and reversibly. Moreover, after 30 minutes, a significant inhibition of platelet aggregation could be observed. The P-selectin surface expression and platelet adhesion were significantly reduced after a single dose of AZD6140. Chronic treatment of diabetic rats with AZD6140 reduced the platelet activation in vivo and the platelet sensitivity in vitro. In addition, after two weeks of administration the P2Y12 receptor antagonist significantly decreased the secretion of pro-inflammatory cytokine RANTES. The rapid antiplatelet effect is particularly beneficial in patients scheduled for PCI, as in such situations as an effective, maximum, rapid and predictable inhibition of ADP-induced platelet aggregation is necessary to achieve better clinical results. The reversible effect of AZD6140 on the platelet functions is especially advantageous in pre-treated patients receiving coronary bypass surgery. In bypass surgery, excessive bleeding after irreversible antiplatelet therapy has been reported. Compared with clopidogrel treatment with this new P2Y12 antagonists is connected with greater platelet inhibition and lower variability in the response to the therapy. An inter-individual variability in the effectiveness, as can be found at clopidogrel, correlates with an increased risk of adverse cardiovascular events, a fact that affects particularly serious in cardiovascular risk groups. AZD6140 shows better efficacy, a faster start and a quick end to its effects on platelet functions and a reduced increase in bleeding time compared to clopidogrel. In clinical trials, the effectivity profile of AZD6140 was compared with clopidogrel. In the phase III PLATO study the significant superiority in efficacy of AZD6140 was confirmed compared with clopidogrel.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:uni-wuerzburg.de/oai:opus.bibliothek.uni-wuerzburg.de:4560 |
| Date | January 2009 |
| Creators | Jaitner, Juliane |
| Source Sets | University of Würzburg |
| Language | deu |
| Detected Language | English |
| Type | doctoralthesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Rights | https://opus.bibliothek.uni-wuerzburg.de/doku/lic_ohne_pod.php, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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