Die hier im Rahmen einer kumulativen Habilitation vorgelegten Arbeiten fassen die wichtigsten Ergebnisse des Autors zum Thema "Neue Mediatoren in der Pathophysiologie der Herzinsuffizienz" zusammen. Folgende neurohumorale Faktoren waren dabei Gegenstand klinischer und experimenteller Untersuchungen: Relaxin, Urotensin-II, Endothelin-1 und Adrenomedullin. Das wichtigste Ergebnis der klinischen und experimentellen Untersuchungen ist die Charakterisierung des Schwangerschaftshormones Relaxin als kompensatorisch wirksamer Mediator und Gegenspieler des Vasokonstriktors Endothelin-1. Aufgrund des Spektrums der biologischen Eigenschaften von Relaxin - funktioneller Endothelin-1-Antagonismus, Vasodilatation, Fibrosehemmung, Pro-Angiogenese, Föderung der glomerulären Filtration und Abschwächung renaler Vasokonstriktoreneffekte - erscheint das Konzept einer therapeutischen Nutzung des Peptides naheliegend. Von besonderem Interesse könnten wegen des ausgeprägten Endothelinantagonismus und der anti-fibrotischen Eigenschaften die Effekte von Relaxin bei pulmonalvaskulärer Hypertonie sein. Bezüglich der Stellung von Urotensin-II in der Pathophysiologie der Herzinsuffizienz sprechen die gewonnenen klinischen Daten zunächst nicht für eine signifikante Rolle des Peptides. Diese Fragestellung und auch die Frage nach der physiologischen Bedeutung von Urotensin-II sind derzeit Gegenstand einer sehr kontroversen wissenschaftlichen Debatte, so dass weitere und umfangreichere Studien zur endgültigen Klärung nötig sind. Schließlich wurde in einem Flusskammermodell erstmalig der bei Herzinsuffizienz typischerweise erhöhte pulmonalvaskuläre Druck als Regulator der pulmonalendothelialen Mediatorsynthese identifiziert, was klinische Daten zur pulmonalen Freisetzung von Endothelin-1 und Adrenomedullin bestätigt und ergänzt. Diese Befunde sollten Anlaß sein, nun die Signaltransduktion ("Mechanotransduktion") druckinduzierter Prozesse zu untersuchen, welche im Gegensatz zur Transduktion scherabhängiger Vorgänge bisher kaum Gegenstand von Forschungsarbeiten war. / This work comprises a summary of the author s experimental and clinical results regarding "Novel mediators in the pathophysiology of heart failure", including investigations on relaxin, endothelin-1, adrenomedullin, and urotensin-II. In this context, identification of the pregnancy hormone relaxin as compensatory mediator and counterplayer to the vasoconstrictor endothelin-1 represents the most intriguing and important result of these studies. In spite of the spectrum of biological properties of relaxin - functional antagonism towards endothelin-1, vasodilation, inhibition of fibrosis, promotion of angiogenesis, stimulation of glomerular filtration and mitigation of renal vasoconstrictor effects - the therapeutical use of relaxin in heart failure seems to be a compelling concept. Given the pronounced functional endothelin antagonism and the profound anti-fibrotic effects of relaxin its use in pulmonary hypertension may be of particular interest. With regard to the relevance of urotensin-II the clinical data presented here do not confirm the view that this peptide plays a significant role in heart failure. However, this point as well as the physiological importance of urotensin-II are currently subject to a controversial scientific debate; therefore, additional studies are necessary to unravel these questions. Finally, using a novel flowchamber model, pulmonary vascular pressure - typically elevated in heart failure - was characterized as regulator of pulmonary endothelial mediator synthesis. These findings corroborate and extend clinical data showing pulmonary vascular release of endothelin-1 and adrenomedullin in patients with heart failure. Based on these results it appears rewarding to investigate signaling mechanisms of pressure-related vascular processes ("mechanotransduction"), which are poorly understood at present.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:HUMBOLT/oai:edoc.hu-berlin.de:18452/14540 |
| Date | 23 October 2003 |
| Creators | Dschietzig, Thomas |
| Contributors | Heusch, G., Kiowski, W. |
| Publisher | Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité |
| Source Sets | Humboldt University of Berlin |
| Language | German |
| Detected Language | German |
| Type | doctoralThesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf, application/octet-stream |
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