Orientadora: Profa Dra. Káthia Maria Honório / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Ciência & Tecnologia - Química, 2014. / O presente trabalho avalia as principais interações moleculares entre a
enzima dipeptidil-peptidase-4 (DPP-4), um dos alvos biológicos envolvidos com o
desenvolvimento do diabetes, e um conjunto de ligantes bioativos. A metodologia
consistiu em empregar métodos de modelagem molecular, como a análise de
modelos de HQSAR (Hologram Quantitative Structure-Activity) e ancoramento
molecular (docking) para entender quais características estruturais da série de
ligantes estudados são primordiais para a atividade biológica, além da avaliação da
influência da seleção de moléculas nos conjuntos de treinamento e teste para a
construção de modelos de HQSAR preditivos. Foi realizada a análise das interações
do sítio ativo da DPP-4, em especial a contribuição da coordenação da hidroxila
entre os resíduos Tyr547 e Ser630 por meio de uma molécula de água, a qual é
descrita na literatura como importante por interações coordenadas no sítio ativo. A
presença de tal molécula de água estrutural devidamente posicionada entre os
aminoácidos citados corrobora a hipótese da coordenação citada por estudos
experimentais, a qual faz parte de um mecanismo importante, demonstrando a
importância da contribuição científica de ambas as áreas - experimental e teórica -
na elucidação de mecanismos de ação das enzimas e consequentemente no
desenvolvimento da Química Medicinal, a partir de buscas por novos candidatos a
fármacos para tratamento do diabetes. Além disso, neste trabalho foi construído um
modelo de HQSAR robusto, com consistência interna e significativo poder preditivo,
com q2=0,836, r2=0,942 e r2 test=0,802, o qual poderá ser utilizado para o
planejamento de novos ligantes de DPP-4. Finalmente, o alinhamento obtido por
meio da técnica de ancoramento molecular reproduziu as principais interações no
sítio ativo da enzima DPP-4 e poderá ser utilizado em trabalhos posteriores. / This study evaluates the main molecular interactions between the enzyme
dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), a biological target involved in the development of
diabetes, and a set of bioactive ligands. The methodology consisted in employing
molecular modeling methods, such as HQSAR (Hologram Quantitative Structure-
Activity) technique and molecular docking in order to understand which structural
features of the studied ligands are essential for the biological activity, as well as
evaluating the influence of the selection of molecules in the training and test sets for
the building of predictive HQSAR models. The analysis of the interactions of the
active site of DPP-4, in particular the contribution of the hydroxyl coordination
between residues Ser630 and Tyr547 through a water molecule, is described in the
literature as important to coordinate the interactions in the active site. The presence
of one structural water molecule, properly positioned between the aminoacid
residues cited previously, supports the hypothesis of coordination quoted by some
experimental studies, which form part of an important mechanism, demonstrating the
importance of the scientific contribution of both areas - experimental and theoretical -
in elucidating mechanisms of action of enzymes and consequently the development
of Medicinal Chemistry, through the search for new drug candidates for the treatment
of diabetes. Furthermore, a robust HQSAR model was constructed with internal
consistency and significant predictive power, with q2=0,836, r2=0,942 and r2
test=0,802, and this model can be used for designing new DPP-4 ligands. Finally, the alignment obtained by the docking technique reproduced the main interactions in the active site of DPP-4 enzyme and may be used in further studies.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:BDTD:76587 |
| Date | January 2014 |
| Creators | Pantaleão, Simone Queiroz |
| Contributors | Honório, Káthia Maria, Scott, Luis Paulo Barbour, Trossini, Gustavo Henrique Goulart, Braz, Antônio Sérgio Kimus, Cordeiro, Rodrigo Maghdissian |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf, 104 f. : il. |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFABC, instname:Universidade Federal do ABC, instacron:UFABC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=76587&midiaext=69737, http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=76587&midiaext=69738, Cover: http://biblioteca.ufabc.edu.brphp/capa.php?obra=76587 |
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