Die unipolare Depression ist eine der häufigsten psychiatrischen Erkrankungen und geht mit einem hohen Leidensdruck für die Betroffenen einher. Die Symptomatik der Depression besteht v.a. aus gedrückter Stimmung, Interessenverlust und Antriebslosigkeit und führt bei den Betroffenen zu Einbußen in der sozialen und beruflichen Funktionalität. Daneben leiden die Patienten aber auch unter wechselnden Therapieversuchen u.a. aufgrund von fehlendem Ansprechen auf Medikamente.
Trotz intensiver Forschung sind die Mechanismen der Krankheitsentstehung und die Wirkweise der antidepressiven Therapie nur teilweise verstanden. Genetische Studien identifizierten einige Suszeptibilitätsgene, die jedoch die Erblichkeit der depressiven Erkrankung nicht ausreichend erklären. Diese „missing heritability“ könnte durch epigenetische Faktoren wie z.B. Veränderungen in der DNA-Methylierung bedingt sein. Neben einer ätiopathogenetischen Rolle kommen epigenetische Modifikationen auch als Marker zur Prädiktion des Therapieerfolgs sowie als Korrelat des biologischen Wirkmechanismus der antidepressiven Therapie infrage. Die vorliegende Arbeit untersuchte daher die Pharmakotherapie-Epigenetik eines Suszeptibilitätsgens (SLC6A4, 5 HTT), das den Serotonin-Transporter kodiert. Hierbei wurde die wechselseitige Beziehung zwischen der antidepressiven Pharmakotherapie und der DNA-Methylierung von neun CpG-Dinukleotiden des Serotonin-Transporter-Gens in Hinblick auf den Therapieerfolg analysiert. Dabei kamen molekularbiologische Methoden wie die Bisulfitsequenzierung zur Ermittlung der DNA-Methylierung sowie psychometrische Diagnostik zur Quantifizierung des Therapieansprechens zum Einsatz.
Stationär aufgenommene Patienten mit einer aktuellen depressiven Episode wiesen einen eher geringen durchschnittlichen Methylierungsgrad des Serotonin-Transporter-Gens von 5,5 % auf, wobei die Werte der einzelnen CpG-Dinukleotide von 1,6 % bis 9,8 % reichten. Die mittlere Methylierung zu Studienbeginn sowie die Methylierung der einzelnen CpG-Dinukleotide zeigte dabei keine Korrelation mit dem Therapieerfolg, d.h. der Änderung im Hamilton-Score. Patienten mit hoher und niedriger Methylierung unterschieden sich nicht eindeutig im Wochenverlauf der Hamilton-Scores und auch eine Einteilung der Patienten nach Response bzw. Remission ergab keine Unterschiede der SLC6A4-Methylierung in den jeweiligen Gruppen. Der Methylierungsstatus des 5 HTT-Gens sowie die Methylierungswerte einzelner CpG-Dinukleotide sind demnach diesen Daten zufolge nicht zur Prädiktion des Therapieerfolgs geeignet.
Nach sechswöchiger Psychopharmakotherapie lag die mittlere Methylierung bei 6,0 %, wobei keine signifikante Veränderung nachgewiesen werden konnte. Einzelne CpG-Dinukleotide zeigten jedoch einen Trend zu einer Methylierungszunahme. Die mittlere Methylierungänderung korrelierte nicht mit der Änderung des Hamilton-Scores, nur für CpG6 und CpG9 ergaben sich nominell signifikante positive Korrelationen. Gruppiert nach Response bzw. Remission konnte kein signifikanter Unterschied der mittleren Methylierungsänderungen nachgewiesen werden. Bei Therapie-Respondern schien die Methylierung an den meisten CpG-Dinukleotiden zuzunehmen. Lediglich bei CpG6, CpG8 und CpG9 wiesen Non-Responder eine stärkere Methylierungszunahme auf. Auffällig war v.a. CpG1, das bei Non-Respondern eine nominell signifikante Methylierungsabnahme zeigte. Demnach besteht möglicherweise ein Zusammenhang zwischen der Methylierungsänderung einzelner CpG-Dinukleotide des 5 HTT-Gens unter antidepressiver Therapie und dem Therapieerfolg der Patienten.
In Bezug auf die Pharmakotherapie hatten ausschließlich SSRI einen signifikanten Einfluss auf die Änderung der SLC6A4-Methylierung. Dabei zeigten Patienten unter SSRI-Therapie eine deutliche Methylierungszunahme, die synergistisch mit der Blockade des Serotonin-Transporters wirken könnte. Epigenetische Modifikationen des 5 HTT-Gens kommen folglich als molekularer Wirkmechanismus dieser Behandlung in Betracht und implizieren neue Ansätze für innovative Pharmakotherapeutika.
Die vorliegende Arbeit liefert somit einen Beitrag zum Verständnis der zugrundeliegenden molekularbiologischen Prozesse der antidepressiven Therapie. Zur Sicherung und Replikation der gefundenen Ergebnisse sind jedoch weitere Studien mit größeren und genauestens charakterisierten Stichproben nötig. / Unipolar Depression is one of the most frequent psychiatric diseases and is characterized by an enormous strain for the persons affected. The symptoms of depression are composed of depressed mood, loss of interest and reduced energy and cause deficits in social and professional functionality. Additionally, patients suffer from changing treatment attempts due to non-response to medication.
Despite intensive research, mechanisms of disease development and antidepressant action are only partly understood. Genetic studies identified several susceptibility genes which however cannot completely explain the heritability of depressive disorder. This „missing heritability” could be due to epigenetic factors like e.g. changes in DNA methylation. Besides an etiopathogenetic role, epigenetic modifications can also be considered as predictive markers of therapy success as well as biological mechanisms of antidepressant therapy. Thus the present study investigated the pharmacotherapy-epigenetics of a susceptibility gene (SLC6A4, 5 HTT) which codes for the serotonin transporter. The reciprocal relation between antidepressant pharmacotherapy and DNA methylation of nine CpG dinucleotides of the serotonin transporter gene was analysed with regard to therapy success. Therefore molecular biological methods like bisulfite sequencing to determine DNA methylation as well as psychometric diagnostics to quantify therapy response were used.
In-patients with acute depressive episode showed a rather low mean methylation level of the serotonin transporter gene of 5,5 % while values of the individual CpG dinucleotides ranged from 1,6 % to 9,8 %. The mean methylation at baseline as well as the methylation of the individual CpG dinucleotides did not show a correlation with therapy success that is the change in Hamilton score. Patients with high and low methylation did not differ in weekly Hamilton scores and a classification of patients by response or remission status did not yield any difference in SLC6A4 methylation between the respective groups. According to this data, the methylation status of the 5-HTT gene as well as the methylation values of the individual CpG dinucleotides are therefore not applicable for the prediction of therapy success.
After six weeks of psychopharmacotherapy the mean methylation was 6,0 % whereas no significant change could be detected. However, individual CpG dinucleotides showed a trend towards an increase of methylation. The mean change in methylation did not correlate with the change in Hamilton score, only for CpG6 and CpG9 nominally significant positive correlations were demonstrated. Grouped by response and remission respectively, no significant difference in mean methylation change was detected. The methylation of the most CpG dinucleotides seemed to increase in therapy responders. Only at CpG6, CpG8 and CpG9 non-responder revealed a stronger increase in methylation. Noticeable above all was CpG1, that showed a nominally significant decrease in methylation in non-responders. Therefore a relation possibly might exist between methylation change of individual CpG dinucleotides of the 5-HTT gene under antidepressant therapy and therapy success of the patients.
With regard to pharmacotherapy only SSRI had a significant influence of the change in SLC6A4 methylation. Patients under SSRI therapy showed a clear increase in methylation, which could act synergistic with the blockade of the serotonin transporter. Therefore epigenetic modifications of the 5-HTT gene should be considered as molecular mechanism of action of this treatment and implicate new approaches for innovative pharmacotherapeutics.
The present work thus provides a contribution to the understanding of underlying molecular biological processes of antidepressant therapy. To assure and replicate the detected results further studies with larger and precisely characterized samples are necessary.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:uni-wuerzburg.de/oai:opus.bibliothek.uni-wuerzburg.de:16606 |
| Date | January 2018 |
| Creators | Kropp, Anna Marlene |
| Source Sets | University of Würzburg |
| Language | deu |
| Detected Language | German |
| Type | doctoralthesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Rights | https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/deed.de, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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