nÃo hà / A mucosite oral (MO) à um efeito colateral freqÃente e dose limitante da terapia do cÃncer, caracterizada por intensa reaÃÃo inflamatÃria na mucosa e formaÃÃo de Ãlceras na cavidade orofarÃngea. O objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito da atorvastatina (ATV), droga utilizada para reduzir os nÃveis sÃricos de colesterol e que tem atividade antiinflamatÃria, na mucosite oral induzida por 5-fluorouracil (5-FU) em hamsters Golden Sirian. A mucosite oral foi induzida pela administraÃÃo intraperitoneal (i.p.) de 5-FU no 1 e 2 dias do experimento (60 e 40 mg/kg, respectivamente), com subseqÃentes escoriaÃÃes na mucosa jugal, no quarto dia. Os animais foram tratados intraperitonealmente (i.p.) com ATV 1, 5 ou 10 mg/kg ou salina ou salina/etanol 5% vol/vol 30 minutos antes de cada injeÃÃo do 5-FU e diariamente por 5 ou 10 dias. Os animais foram sacrificados no 5 ou 10 dia e amostras de mucosa jugal e dos principais ÃrgÃos vitais foram coletados para anÃlise histopatolÃgica. A determinaÃÃo dos nÃveis de TNF-α, IL-1β, nitrito, grupos sulfidrilas nÃo proteicos (NP-SH), ensaio da mieloperoxidase (MPO), imunohistoquÃmica para TNF-α, Ãxido nÃtrico sintase induzida (iNOS), NF-KB-p50, NF-kB-p50 NLS (sequÃncia de localizaÃÃo nuclear) e a expressÃo do NF-kB-p50 por Western Blot foram outros parÃmetros avaliados em amostras coletadas da mucosa jugal dos animais. O sangue foi coletado para leucograma, anÃlise dos parÃmetros bioquÃmicos e anÃlise da bacteremia. Atorvastatina nas doses de 1 e 5 mg/kg reduziu o dano na mucosa e a inflamaÃÃo, bem como os nÃveis de citocinas, nitrito e a atividade da MPO no 5 e 10 dia da MO. Ademais, atorvastatina 1 e 5 mg/Kg diminuiu a marcaÃÃo imunohistoquÃmica para TNF-α, NOSi, NF-kB-p50, NF-kB-p50 NLS, bem como a expressÃo do NF-kB-p50 na mucosa jugal dos hamsters submetidos a MO, no 5 dia. ATV 1 mg/Kg aumentou os nÃveis de NP-SH na mucosa jugal dos animais, quando comparado com os grupos 5-FU no 10 dia da MO. A associaÃÃo de ATV 5 mg/Kg e 5-FU diminuiu a taxa de sobrevida, amplificou a leucopenia dos animais, aumentou os nÃveis sÃricos de transaminases e causou lesÃo hepÃtica. NÃs tambÃm detectamos a presenÃa de bacilos Gram negativos no sangue de 100% dos animais tratados com ATV 5mg/Kg + 5-FU. Esses resultados sugerem que a atorvastatina previne o dano na mucosa oral e a inflamaÃÃo associada com MO induzida por 5-FU, entretanto a combinaÃÃo de altas doses de ATV com 5-FU induz hepatotoxicidade, amplificaÃÃo da leucopenia e bacteremia, que merecem atenÃÃo e futuros estudos em humanos. / Oral mucositis (OM) is a frequent side effect and dose-limiting of cancer therapy, characterized by intense inflammatory mucosal reaction and formation of ulcers in oropharyngeal cavity. The aim of this study was to evaluate the effect of atorvastatin (ATV) â cholesterol lowering drug with anti-inflammatory activity - in oral mucositis induced by 5-fluorouracil (5-FU) in Golden Sirian hamsters. Oral mucositis was induced by intraperitoneal (i.p.) administration of 5-FU in the first and second days of experiment (60 and 40 mg/kg i.p., respectively), with subsequent excoriations of the cheek pouch mucosa on the fourth day. The animals were treated by intraperitoneal route (i.p.) with ATV 1, 5 or 10 mg/kg or saline or saline and 5% vol/vol ethanol 30 min before 5-FU injection and daily for 5 or 10 days. The animals were sacrificed on the 5th or 10th day and samples of cheek pouches and major vital organs were removed for histopathological analysis. The determination of TNF-α, IL-1β, nitrite, non-protein sulfhydryl group (NP-SH) levels, myeloperoxidase (MPO) assay, immunohistochemistry for TNF-α, induced nitric oxide synthase (iNOS), NF-kB-p50, NF-kB-p50 NLS and the expression of NF-kB-p50 by Western Blot were other parameters evaluated in the samples collected from the oral mucosa of animals. Blood was collected for a leukogram, analysis of biochemical parameters and analysis of bacteremia. Atorvastatin at doses of 1 and 5 mg/kg reduced mucosal damage and inflammation, as well as the levels of cytokines, nitrite, and myeloperoxidase activity on the 5th and 10th day of OM. Moreover, ATV 1 and 5 mg/kg decreased the immunohistochemical staining for TNF-α, iNOS, NF-kB-p50, NF-kB-p50 NLS and expression of NF-kB-p50 of the cheek pouch mucosa on the 5th day of OM. ATV at 1 mg/kg increased cheek pouch NP-SH when compared to 5-FU groups on the 10th day of OM. The association of ATV 5 mg/kg and 5-FU decreased the survival rate, amplified the leukopenia of animals, increased transaminase serum levels and caused liver lesions. We also detected the presence of Gram negative bacillus in the blood of 100% of the animals treated with ATV 5 mg/kg + 5-FU. These results suggest that atorvastatin prevent mucosal damage and inflammation associated with 5-FU-induced OM, but the association of a higher dose of ATV with 5-FU induced hepatotoxicity, amplified leucopenia and bacteremia, which deserves attention and further research in humans.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.teses.ufc.br:3968 |
| Date | 05 November 2010 |
| Creators | Caroline Addison Carvalho Xavier |
| Contributors | Gerly Anne de Castro Brito, Nylane Maria Nunes de Alencar, Nadia Accioly Pinto Nogueira, Luiz Eurico Nasciutti, Helena Lobo Borges |
| Publisher | Universidade Federal do CearÃ, Programa de PÃs-GraduaÃÃo em Farmacologia, UFC, BR |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFC, instname:Universidade Federal do Ceará, instacron:UFC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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