OBJETIVO: Estudiar el comportamiento cinético de enrofloxacino y su metabolito, ciprofloxacino, en ovejas, tras la administración por las vías intravenosa y subcutánea de una dosis de 5 mg/kg, y tras la administración en solución del polímero P407 al 25% y en solución del polímero P407 al 25% + carboximetilcelulosa al 2% por vía subcutánea a la dosis de 15 mg/kg. METODOS: La determinación de enrofloxacino y de ciprofloxacino en plasma y leche se realizó mediante HPLC con detección fluorescente, siguiendo el método descrito por Siefert y cols. (1999). El ajuste a métodos farmacocinéticos compartimentales y no compartimentales se realizó mediante el programa WinNonlin Professional® y MULTIFIT® (Proost, 1997). El criterio utilizado para determinar cuál era la ecuación que mejor describía la evolución de los datos experimentales en cada caso, fue el Criterio de Información de Akaike (AIC) (Yamaoka y cols., 1978). RESULTADOS: Tras la administración intravenosa, enrofloxacino y ciprofloxacino se distribuyen según un modelo bicompartimental abierto, al igual que para las vías extravasculares. Tras la administración intravenosa, la vida media obtenida para el enrofloxacino (t1/2λz) fue de 8,11 ± 2,22 h con un tiempo medio de residencia (MRT) de 5,41 ± 1,49 h. Los volúmenes aparentes de distribución de enrofloxacino calculados en función del área bajo la curva (Vz) y en estado estacionario (Vss) resultaron ser de 0,89 ± 0,26 L/kg y 2,01 ± 0,52 L/kg respectivamente, indicando una amplia distribución orgánica. Por lo que respecta al aclaramiento plasmático (Cl), éste alcanzó un valor de 0,16 ± 0,03 L/kg•h. Cuando se administró el enrofloxacino vía subcutánea sin polímero, vía subcutánea en solución del polímero P407 al 25% y vía subcutánea en solución del polímero P407 al 25% + carboximetilcelulosa al 2%, se obtuvieron los siguientes tiempos de vida media: 13,00 ± 2,11, 34,80 ± 8,47 y 38,66 ± 8,97 h, respectivamente, con unos valores de MRT de 7,92 ± 0,67, 20,74 ± 3,57 y 22,71 ± 2,32 h, respectivamente. La biodisponibilidad de enrofloxacino cuando se administró por vía subcutánea sin polímero, alcanzó un valor de 104,72 ± 24,45 %. Valores algo inferiores se obtuvieron cuando se administró el enrofloxacino vía subcutánea en solución del polímero P407 al 25% y en solución del polímero P407 al 25% + carboximetilcelulosa al 2%, que fueron de 82,01 ± 22,06 % y 84,01 ± 21,57 %, respectivamente. En cuanto al metabolito de ciprofloxacino, tras la adminstración intravenosa de enrofloxacino la vida media de ciprofloxacino fue de 6,83 ± 3,00 h con un valor de MRT de 6,36 ± 1,71h. Cuando se administró el enrofloxacino vía subcutánea sin polímero, vía subcutánea en solución del polímero P407 al 25% y vía subcutánea en solución del polímero P407 al 25% + carboximetilcelulosa al 2%, se registraron los siguientes tiempos de vida media para su metabolito ciprofloxacino: 10,62 ± 4,35, 7,15 ± 5,44 y 20,61 ± 6,06 h, respectivamente, con unos valores de MRT de 11,90 ± 2,05, 16,78 ± 3,77 y 21,39 ± 4,85h, respectivamente.Se determinaron las concentraciones mínimas inhibitorias de enrofloxacino y de ciprofloxacino frente a cepas de Staphylococcus aureus, a fin de determinar los índices farmacocinético-farmacodinámicos óptimos. CONCLUSIONES: De dicho estudio se puede concluir que una dosis de 15 mg/kg podría ser efectiva por vía subcutánea cuando se administre junto con polímero P407 al 25% o junto con polímero P407 al 25% + carboximetilcelulosa al 2%, en ovejas contra aislados bacterianos con CMI 0,5 µg/mL. La penetración en leche de enrofloxacino alcanzó unos ratios bajos, con unas relaciones AUCleche/AUCplasma cercanas a 0,5 en las vías subcutáneas y de 1 en la vía intravenosa. En el ciprofloxacino alcanzó unos ratios elevados, alcanzando relaciones del 10-20. / OBJECTIVE. To study the pharmacokinetics of enrofloxacin and its metabolite, ciprofloxacin, were studied following intravenous and subcutaneous administration of single doses of 5 mg/kg to healthy sheeps, and as a long-acting poloxamer 407 gel formulation and poloxamer 407 + carboxymethylcellulose. METHODS: Plasma concentrations were determined by HPLC assay with fluorescence detection following the method described by Siefert et al. (1999). The fitting to compartmental and non compartimental pharmacokinetic methods was carried out by using WinNonlin Professional® computers programmes. The Akaike´s information criterion (AIC) (Yamaoka et al., 1978) was used to select the best equation that defines plasma concentration-time data for each animal. RESULTS: The enrofloxacin plasma concentration versus time data after intravenous and extravascular administrations could best be described by a two compartment open model.The enrofloxacin terminal half-life (t½z) was 8,11hh after intravenous administration, with a mean residence time (MRT) of 5,41 h. The apparent volumes of distribution calculated by the area method (Vz) and at steady-state (Vss) were 0,89 and 2,01 L/kg, respectively, indicating a wide body distribution. Total body clearance was 0,16 L/kg•h. The ciprofloxacin terminal half-life (t½z) was 6,83 h after intravenous administration, with a mean residence time (MRT) of 6,36 h. After extravascular administrations, terminal half-lives were 13,00, 34,80 and 38,66 h for enrofloxacin administration subcutaneously without poloxamer, with long-acting poloxamer 407 gel formulation and with poloxamer 407 + carboxymethylcellulose, respectively. MRT values obtained were 4,08, 7,58 and 7,16 h respectively. Terminal half-lives were 10,62, 7,15 and 20,61 h for ciprofloxacin metabolite, after enrofloxacin extravascular administrations, subcutaneously without poloxamer, with long-acting poloxamer 407 gel formulation and with poloxamer 407 + carboxymethylcellulose respectively. MRT values obtained were 11,90, 16,78 and 21,39 h respectively. Absolute bioavailability was104,72 % after enrofloxacin subcutaneous administration. Similar values were obtained, 82, 01 % and y 84,01 %, after enrofloxacin administration subcutaneously with long-acting poloxamer 407 gel formulation and with poloxamer 407 + carboxymethylcellulose, respectively. Minimal inhibitory concentrations (MIC) assays of enrofloxacin against different strains of Staphylococcus aureus were performed in order to compute pharmacodynamic surrogate markers. CONCLUSION: It can be concluded from this study that a dosing régimen of 15 mg/kg could be effective by subcutaneous route with polymer P407 (25%) with or without carboximetylcelulose (2%) in sheep against Staphylococcus aureus isolates with MICs 0,5 µg/mL.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UM/oai:www.tdx.cat:10803/123214 |
| Date | 06 September 2013 |
| Creators | Gabarda Cassinello, Mª Luisa |
| Contributors | Fernández Varón, Emilio, Universidad de Murcia. Departamento de Farmacología |
| Publisher | Universidad de Murcia |
| Source Sets | Universidad de Murcia |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 388 p., application/pdf |
| Source | TDR (Tesis Doctorales en Red) |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess, ADVERTENCIA. El acceso a los contenidos de esta tesis doctoral y su utilización debe respetar los derechos de la persona autora. Puede ser utilizada para consulta o estudio personal, así como en actividades o materiales de investigación y docencia en los términos establecidos en el art. 32 del Texto Refundido de la Ley de Propiedad Intelectual (RDL 1/1996). Para otros usos se requiere la autorización previa y expresa de la persona autora. En cualquier caso, en la utilización de sus contenidos se deberá indicar de forma clara el nombre y apellidos de la persona autora y el título de la tesis doctoral. No se autoriza su reproducción u otras formas de explotación efectuadas con fines lucrativos ni su comunicación pública desde un sitio ajeno al servicio TDR. Tampoco se autoriza la presentación de su contenido en una ventana o marco ajeno a TDR (framing). Esta reserva de derechos afecta tanto al contenido de la tesis como a sus resúmenes e índices. |
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