O Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) é um dos transtornos psiquiátricos mais comuns em crianças e frequentemente persiste na vida adulta, sendo caracterizado por prejuízo significativo decorrente de sintomas de desatenção e hiperatividade/impulsividade. Este transtorno tem importante influência genética, sendo que as estimativas de herdabilidade aproximam-se dos 80%. Devido a esse forte componente genético, diversos estudos têm procurado elucidar os fatores genéticos específicos relacionados ao transtorno. Em sua maioria, esses estudos têm avaliado o papel de diferentes variantes genéticas sob uma ótica de efeitos aditivos, com poucos estudos avaliando o impacto de efeitos genéticos não-aditivos, como os resultantes de interações entre genes. No entanto, entre os poucos estudos que de fato consideraram efeitos de interação gênica na psiquiatria, existem evidências de que variantes do gene LPHN3 interagem com polimorfismos ao longo do agrupamento gênico conhecido como NTAD (NCAM1-TTC12-ANKK1-DRD2), influenciando a susceptibilidade ao TDAH na infância. Nesse contexto, a presente dissertação apresenta estudo desenvolvido com o objetivo de analisar pela primeira vez o impacto de interações entre uma variante de LPHN3 e polimorfismos do agrupamento NTAD na susceptibilidade e sintomatologia do TDAH em uma amostra de adultos. A análise exploratória baseada em entropia revelou uma potencial interação com aumento do ganho de informação entre um SNP de LPHN3 e um dos SNPs de TTC12 analisados com relação à sintomatologia do TDAH. Em concordância com tal achado, análises de covariância entre os adultos com TDAH apontaram que a interação LPHN3- rs6551665/TTC12-rs2303380 foi significativamente associada com a quantidade total de sintomas de TDAH e também com os sintomas específicos de hiperatividade/impulsividade. Além disso, foi observado que a mesma combinação de alelos da interação envolvida com aumento de sintomas de TDAH também está relacionada com a susceptibilidade ao transtorno, especialmente no que se refere ao grupo composto por indivíduos dos subtipos predominantemente hiperativo/impulsivo e combinado. Esses resultados reforçam os achados que apontam o envolvimento das interações entre o gene LPHN3 e o agrupamento gênico NTAD na etiologia do TDAH na infância, estendendo tais efeitos também a amostras de adultos. Além disso, sugerimos que as interações gene-gene modulando os efeitos de LPHN3 são fatores específicos que contribuem para o desenvolvimento de subtipos de TDAH com maior presença de sintomas de hiperatividade/impulsividade. / Attention Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is one of the most common psychiatric disorders in children and often persists into adulthood as well. ADHD is characterized by a significant impairment due to inadequate levels of symptoms of inattention and hyperactivity/impulsivity. This disorder presents great genetic influence, with heritability estimates close to 80%. Given this strong genetic component, several studies have sought to elucidate the specific genetic factors related to the disorder. Most of these studies have evaluated the role of different genetic variants under additive effects, with few studies evaluating the impact of nonadditive genetic effects, as the ones resulting from interactions between genes. Among the few studies that have considered genetic interaction effects in psychiatry, however, there is evidence that variants of the LPHN3 gene interact with polymorphisms spanning the gene cluster known as NTAD (NCAM1-TTC12-ANKK1- DRD2), influencing the susceptibility to ADHD during childhood. In this context, the study developed in this dissertation is the first study to analyze the impact of interactions between a variant of LPHN3 and polymorphisms of the NTAD cluster with respect to the susceptibility and symptomatology of ADHD in adult samples. Entropybased exploratory analysis revealed a potential interaction with increased gained information between a LPHN3 SNP and one of the TTC12 SNPs analyzed when analyzing ADHD symptoms. In agreement with such findings, analysis of covariance within the adults with ADHD pointed that the LPHN3-rs6551665/TTC12-rs2303380 interaction was significantly associated with the total number of ADHD symptoms and also with the hyperactivity/impulsivity symptoms domain. Furthermore, it was observed that the same combination of interacting alleles involved in increasing ADHD symptom counts is also related to susceptibility to the disorder, particularly in the group composed of individuals of predominantly hyperactive/impulsive and combined subtypes. These results support other studies showing that the interaction between the LPHN3 gene and the NTAD gene cluster are involved in the etiology of ADHD, expanding these effects in an adult sample. Moreover, we suggest that the gene-gene interactions modulating LPHN3 effects are specific factors contributing to the development of ADHD subtypes with greater presence of hyperactivity/impulsivity.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:lume.ufrgs.br:10183/150677 |
| Date | January 2016 |
| Creators | Kappel, Djenifer |
| Contributors | Bau, Claiton Henrique Dotto, Mota, Nina Roth |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS, instname:Universidade Federal do Rio Grande do Sul, instacron:UFRGS |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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