Die Fanconi Anämie (FA) ist eine seltene autosomal und X-chromosomal rezessiv vererbte Krankheit, die zur Gruppe der Chromosomeninstabilitäts-Syndrome gehört. Klinisch manifestiert sich die FA durch kongenitale Fehlbildungen, progressives Knochenmarkversagen und eine Prädisposition für die Entwicklung von malignen Neoplasien in frühen Jahren. Am häufigsten ist unter FA-Patienten die Entstehung einer aplastischen Anämie zu beobachten mit einer kumulativen Inzidenz von 90% im Alter von 40 Jahren (Huck et al., 2006). Vom frühen Erwachsenenalter an stellen solide Tumoren, vornehmlich Plattenepithel-Karzinome des Oropharygeal- und Genitaltraktes, das Hauptproblem dar. Auf zellulärer Ebene ist die FA durch eine hohe spontane Chromosomenbrüchigkeit verbunden mit einer erhöhten chromosomalen Sensibilität gegenüber genotoxischen Substanzen und reaktiven Sauerstoffspezies gekennzeichnet. Seit einer stetigen Verbesserung der hämatopoietischen Stammzelltransplantation durch spezifische Konditionierungsprotokolle erreichen immer mehr FA-Patienten das Erwachsenenalter. In der Literatur häufen sich Berichte von FA-Patienten, die erstmalig im Erwachsenenalter durch ein frühes Auftreten von Malignomen oder Komplikationen in der Behandlung von Neoplasien diagnostiziert werden. Neben einer erfolgreichen HSZT können auch „ milde“ Mutationen oder die Bildung eines somatischen Mosaiks für das Überleben der FA Patienten in das Erwachsenenalter verantwortlich sein. Dies bedeutet, dass sich die FA als bisher rein pädiatrisch angesehenes Krankheitsbild mehr und mehr zu einer auch das Erwachsenenalter betreffenden Entität entwickelt. In der vorliegenden Arbeit wurden 131 FA-Patienten mit einem Alter von über 20 Jahren identifiziert und in verschiedene Gruppen eingeteilt. Damit wurde es möglich, die Verteilung der Patienten hinsichtlich ihres Geschlechts, der Komplementationsgruppe sowie der vermutlichen Ursachen für ein verlängertes Überleben dokumentieren zu können. 42 Patientenbeispiele stammen aus Literaturberichten von 1964 bis 2008, Informationen über 36 Patienten wurden dem US-amerikanischen Fanconi Anemia Research Fund („FARF“) entnommen und für 53 Patienten dienten die Krankenunterlagen des Instituts für Humangenetik an der Universität Würzburg als Grundlage. Es konnte gezeigt werden, dass etwa doppelt soviel Frauen wie Männer mit FA ein Alter jenseits des 20. Lebensjahres erreichten. Eine Zuordnung zu einer Komplementationsgruppe war bei 66 Patienten möglich. Diese ließ erkennen, dass im erwachsenen Patientenkollektiv die Komplementationsgruppen FA-A, FA-C, FA-D2, FA-G, FA-I und FA-J, jedoch keine der Gruppen FA-B, FA-D1, FA-E, FA-F, FA-L, FA-M und FA-N vertreten sind. Weiterhin wurden die erwachsenen FA-Patienten in vier verschiedene Gruppen nach der wahrscheinlichen Ursache ihres Überlebens eingeteilt werden: 26% erhielten eine erfolgreiche hämatopoietische Stammzelltransplantation, 17% entwickelten im Verlauf ein Mosaik, 4% konnten als Träger einer milden Mutation identifiziert werden. Die genaue Ursache für ein verlängertes Überleben bleibt jedoch bei 53% der FA-Patienten unbekannt, da Informationen bezüglich früherer Therapien und vor allem die Ergebnisse molekulargenetischer Untersuchungen fehlen. Bemerkenswert ist, dass der Großteil der über 50Jährigen ein Mosaik aufwies, während in dieser Altersgruppe Patienten mit erfolgreicher HSZT oder einer milden Mutation nur zu einem geringen Teil vertreten sind. Die für die FA charakteristische genetische Instabilität spiegelt sich in der hohen Anzahl (64%) von FA-Patienten wider, die auch ohne vorhergehende HSZT ein Plattenepithel-Karzinom (SCC) entwickelten. Nach HSZT manifestierte sich bei 25% der erwachsenen FA-Patienten ein SCC. Die Beachtung der medizinischen Besonderheiten des Erwachsenenalters ist von großer Bedeutung in der Prävention und Therapie von Komplikationen der FA und erfordert modifizierte Behandlungsstrategien für erwachsene FA-Patienten. Sorgfältig dokumentierte Langzeitbeobachtungen sowie die Identifizierung von Komplementationsgruppen und Mutationen bei jedem einzelnen FA-Patienten bilden die Grundlage für prognostische Aussagen, die derzeit nur beschränkt möglich sind. In zukünftigen Untersuchungen werden eine Reihe bisher ungelöster Fragen zu beantworten sein. Hierzu gehören die mögliche Rolle der Androgentherapie hinsichtlich der Förderung einer Mosaikbildung, die Faktoren, welche zu der auffälligen Geschlechterverteilung im Erwachsenenalter beitragen, sowie die Erforschung der Bedeutung „milder“ Mutationen und somatischer Reversionen. Die insgesamt sehr beeindruckenden Langzeitverläufe sowie die hohe Inzidenz von nicht-hämatologischen Komplikationen/Malignomen zeigen deutlich, dass sich die Fanconi Anämie zunehmend auch zu einer internistisch/onkologischen Krankheit entwickelt. / Fanconi anemia (FA) is a rare autosomal and X-chromosomal recessive disorder belonging to the group of chromosomal instability syndromes. FA is clinically characterised by congenital malformations, progressive bone marrow failure and a high risk for developing malignant neoplasia. FA-patients frequently present as aplastic anemia with a cumulative incidence of 90% at 40 years of age (Huck et al., 2006). From early adulthood on the mean clinical problem for FA-patients is the high incidence of solid tumors, predominantly squamous cell carcinomas of the oropharyngeal and genital tracts. At the cellular level FA is characterized by high spontaneous chromosomal breakage combined with strongly increased sensitivity to genotoxic agents such as DEB or MMC. Due to recent improvements of hematopoietic stem cell transplantation more and more FA-patients survive to adulthood. There is an increasing number of reports of adult FA patients being diagnosed in adulthood because of early onset of malignancies and/or unusually severe reactions towards radio- or chemotherapy. Surival to adulthood may result from successful HSCT, but also be due to the existence of a hypomorphic mutation or the development of a somatic reversion of a germline mutation. These life-extending events imply that FA changes more and more from a purely pediatric to an adulthood disease. Here we report 131 FA-patients older than 20 years and attempt to elucidate the probable reasons for their relative longevity. Among other parameters we document these patients with regard to gender, complementation group and presumable underlying causes of survival. 42 patients were reported in the literature from 1964 to 2008. Information of 36 patients derives from the American Fanconi Anemia Research Fund (“FARF”), and 53 patients were found in the local diagnostic database. We show that there are twice as many women as men reaching the adulthood. 66 patients could be assigned to complementation groups FA-A, FA-C, FA-D2, FA-G, FA-I and FA-J. In contrast, patients belonging to complementation groups FA-B, FA-D1, FA-E, FA-F, FA-L, FA-M and FA-N were not represented among our adult patient cohorts. The adult FA-patients were operationally divided in four different groups according to the presumptive cause of survival to adulthood: 26% received a successful HSCT, 17% developed a somatic mosaicism, 4% were likely to carry a hypomorphic mutation. The precise cause of the prolonged survival remains unknown in 53% of the FA-patients. This largest group lacks essential information about clinical course, previous therapeutic interventions, complementation group and mutations. A surprising finding is that there are more cases of somatic reversions among the very few patients older than 50 years. Due to lack of molecular analysis, the number of patients surviving due to hypomorphic mutations is likely to be underestimated. The characteristic genetic instability which affects all body cells is reflected in the high number of adult patients (64%) who developed a squamous cell carcinoma even in the absence of previous HSCT. 5 to 15 years after transplantation, 25% of the patients represented a SCC which again is a higher figure than among transplanted non-FA patients. Adult FA patients frequently present with clinical features that are different from childhood patients. These features include absent or only mild patterns of congenital malformations, normal or only mildly reduced blood counts, early onset SCC of the oropharyngeal and the anogenital region, and/or severe reaction to radiation or chemotherapy of such malignancies. In order to arrive at clinically useful prognostic data, long term monitoring of clinical course but also identification of complementation group and mutations are required in each FA-patient. Future studies should be aimed at elucidating the possible role of the steroid treatments for developing somatic reversion. Even though the primary non-hematological complications of adult FA-patients are early onset squamous cell carcinomas, there are a number of additional organ malfunctions (e.g. diabetes mellitus, hypothyroidism, gonadal failure, osteoporosis) which require attention by physicians trained in endocrinology, internal medicine and oncology. Clearly, FA evolves from a primary childhood to an adult disease.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:uni-wuerzburg.de/oai:opus.bibliothek.uni-wuerzburg.de:3176 |
| Date | January 2009 |
| Creators | Hohnbaum, Grit |
| Source Sets | University of Würzburg |
| Language | deu |
| Detected Language | German |
| Type | doctoralthesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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