Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / INTRODUÃÃO. O cÃncer colorretal (CCR) à uma das neoplasias mais prevalentes em todo o mundo, sendo uma das principais causas de Ãbito por cÃncer. No Brasil, apresenta-se como o terceiro cÃncer mais frequente nos homens e segundo nas mulheres. Nas Ãltimas dÃcadas novas drogas incorporadas à protocolos clÃnicos para o tratamento do CCRm tem proporcionado um aumento significativo na sobrevida de pacientes com esse tipo de malignidade. Dentre estas drogas o irinotecano ocupa lugar de destaque e à comumente utilizado como primeira linha no tratamento do CCR metastÃtico. Entretanto, como todo tratamento quimioterÃpico hà um Ãnus, um quarto dos pacientes em tratamento com irinotecano apresentam uma grave mucosite intestinal como efeito colateral mais notÃrio. A desregulaÃÃo de vias de sinalizaÃÃo celular certamente à uma das principais razÃes para o desenvolvimento do cÃncer. A proteÃna alvo da rapamicina em mamÃferos (mTOR) à responsÃvel pelo crescimento celular e o eixo compreendido por PI3K/Akt/mTOR està frequentemente desregulada em vÃrios tipos de cÃncer. Dessa forma, esse trabalho focou em investigar o papel do mTOR durante a mucosite intestinal experimental induzida pelo irinotecano. MÃTODOS. Camundongos machos C57BL/6 (n=6/grupo) foram administrados intraperitonialmente com salina ou irinotecano (75 mg/kg ou 45 mg/kg) durante quatro dias consecutivos e tratados com rapamicina ou everolimo (inibidores de mTOR, 1,5 mg/kg e 3 mg/kg, respectivamente) seguidos da administraÃÃo de irinotecano. Periodicamente foram avaliados a variaÃÃo de peso corpÃreo e escores para avaliaÃÃo do grau de diarreia. ApÃs a eutanÃsia dos animais, amostras de Ãleo foram coletadas para determinaÃÃo da atividade de mieloperoxidase (MPO), histopatologia e anÃlise morfomÃtrica e dosagem dos nÃveis de citocinas [KC (quimiocina anÃloga da IL-8 humana), IL-1β, TGF-β e IFN-γ]. A expressÃo gÃnica do RNAm das proteÃnas da via PI3K/Akt/mTOR foi realizada por qRT-PCR. TambÃm foi colhido sangue dos animais para avaliaÃÃo da contagem total de leucÃcitos. Os testes de ANOVA/Bonferroni ou Kruskal-Wallis/Dunn foram usados para as anÃlises estatÃsticas. P<0,05 foi aceito como significativo. O presente trabalho foi aprovado pelo comità de Ãtica da UFC (nÃmero de protocolo NÂ100/14). RESULTADOS. Os animais injetados com irinotecano 75 mg/kg apresentaram um aumento na expressÃo gÃnica do RNAm de PI3K, Akt e mTOR evidenciando a participaÃÃo da via na iatrogenia. O irinotecano 75 mg/kg reduziu significativamente o peso corpÃreo, contagem total de leucÃcitos, razÃo vilo/cripta e promoveu uma lesÃo intestinal que lhe à caracterÃstico quando comparado ao grupo controle salina. AlÃm disso, de forma geral, a inibiÃÃo do mTOR com rapamicina ou everolimo agravou a maioria desses parÃmetros, tais como perda de peso, diarreia, histopatologia, infiltraÃÃo de neutrÃfilos e mediadores inflamatÃrios como TGF-β e IFN-γ. CONCLUSÃO. A inibiÃÃo do mTOR agrava a mucosite intestinal induzida por irinotecano provavelmente pelo aumento da resposta pro-inflamatÃria via TGF-β e IFN-γ com participaÃÃo importante das CÃlulas de Paneth. Apoio financeiro: CNPq.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.teses.ufc.br:11956 |
| Date | 21 October 2016 |
| Creators | Lucas de Lima Carvalho |
| Contributors | Roberto CÃsar Pereira Lima JÃnior, Deysi Viviana Tenazoa Wong, LÃlia Maria Carneiro CÃmara, Guilherme Rabelo de Souza |
| Publisher | Universidade Federal do CearÃ, Programa de PÃs-GraduaÃÃo em Farmacologia, UFC, BR |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFC, instname:Universidade Federal do Ceará, instacron:UFC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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