De nombreuses études épidémiologiques et cliniques ont montré que la pollution aux particules en suspension était étroitement liée à la morbidité et à la mortalité cardiovasculaire. Les particules les plus fines, d’un diamètre aérodynamique inférieur à 2,5 µm, semblent être les plus nocives car elles peuvent pénétrer profondément dans les poumons et pourraient atteindre la circulation systémique. Une grande partie de cette fraction est constituée de particules diesel (DEP) issues du trafic automobile. Cependant, les mécanismes physiopathologiques responsables de la toxicité des particules diesel n’ont pas encore été entièrement identifiés.Afin de mieux comprendre le mode d’action des DEP, nous avons étudié dans un premier temps leurs effets sur la fonction endothéliale vasculaire. Nous avons d’abord évalué leurs effets in vitro sur les réponses vasomotrices d’aorte isolée de rat. Nous avons observé que l’incubation avec les DEP inhibait les relaxations endothélium-dépendantes à l’acétylcholine, à la fois chez le rat normo- et chez le rat hypertendu ;cet effet est réversible après ajout de superoxyde dismutase. Les réponses endothélium-indépendantes sont également altérées mais dans une moindre mesure. Ces résultats montrent que la toxicité vasculaire des DEP est due à un stress oxydatif. Nous avons ensuite analysé les effets in vivo (par voie endotrachéale) de ces DEP. Les résultats ont montré que les DEP induisaient une inhibition des réponses endothélium-dépendantes, mais uniquement chez le rat hypertendu. Il semblerait donc que, in vivo, il y ait une synergie d’action entre les DEP et l’hypertension. Cette dysfonction endothéliale est accompagnée d’une surexpression de l’ARNm de la p22phox, sous-unité de la NADPH oxydase connue pour son implication majeure dans le stress oxydatif de la paroi vasculaire.La seconde partie de notre travail a consisté à identifier des substances médicamenteuses capables de prévenir les désordres occasionnés par les DEP. Nous avons ainsi soumis des rats à différents traitements médicamenteux (rosuvastatine, apocynine et ramipril) avant de prélever leur aorte et d’évaluer l’effet des DEP sur les réponses vasomotrices. Ces traitements n’ont pas permis de protéger l’endothélium de la toxicité in vitro des DEP. Par contre, un traitement à la rosuvastatine a permis de réduire le stress oxydatif induit par l’exposition in vivo (endotrachéale) aux DEP au sein de l’aorte thoracique de rats hypertendus. Ces résultats ont été confirmés in vitro dans des cellules endothéliales humaines (HUVEC). L’effet protecteur de la rosuvastatine sur le stress oxydatif induit par les DEP semble provenir d’une interaction avec les voies de la NO synthase endothéliale et de la NADPH oxydase.Dans la troisième partie de ce travail, nous avons tenté d’identifier le rôle de l’inflammation dans la toxicité induite par les DEP. Nous avons plus particulièrement étudié l’effet des DEP sur la polarisation des macrophages. Nos résultats ont montré que les DEP étaient incapables de polariser les macrophages Mphi en macrophages pro-inflammatoires M1 ou en macrophages anti-inflammatoires M2 ;du moins, ils n’avaient aucun effet sur l’expression des marqueurs M1 (TNF-alpha et IL 1-beta) et M2 (MRC 1 et TGM2) utilisés dans cette étude. Par ailleurs, l’exposition aux DEP n’a pas permis d’inverser le phénotype des macrophages M1 ou M2. Ces résultats plaident contre un rôle important de l’inflammation dans la toxicité vasculaire induite par les DEP.Nos résultats montrent dès lors, que dans nos modèles in vitro et in vivo, la toxicité vasculaire des DEP est directement liée à la production d’anion superoxyde. Cependant, contrairement à d’autres modèles expérimentaux, nous n’avons pas pu mettre en évidence de réaction inflammatoire induite par ces microparticules. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Pharmacie) / info:eu-repo/semantics/nonPublished
| Identifer | oai:union.ndltd.org:ulb.ac.be/oai:dipot.ulb.ac.be:2013/240966 |
| Date | 09 December 2016 |
| Creators | Labranche, Nathalie |
| Contributors | Pochet, Stéphanie, Berkenboom, Guy, Dehaye, Jean-Paul, Mathieu, Véronique, Leeman, Marc, Van Antwerpen, Pierre, Argacha, Jean-François, Duez, Pierre |
| Publisher | Universite Libre de Bruxelles, Université libre de Bruxelles, Faculté de Pharmacie, Bruxelles |
| Source Sets | Université libre de Bruxelles |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:ulb-repo/semantics/doctoralThesis, info:ulb-repo/semantics/openurl/vlink-dissertation |
| Format | 3 full-text file(s): application/pdf | application/pdf | application/pdf |
| Rights | 3 full-text file(s): info:eu-repo/semantics/restrictedAccess | info:eu-repo/semantics/closedAccess | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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