Les gliomes malins, tumeurs du système nerveux central les plus fréquentes ont un pronostic particulièrement sombre. Parmi les traitements standards de ce type de tumeurs, la radiothérapie occupe une place prépondérante mais son utilisation est limitée en raison de la mauvaise tolérance du tissu cérébral normal. Une des stratégies visant à améliorer l’efficacité de la radiothérapie consiste en l’administration concomitante d’un agent radiosensibilisant. Les inhibiteurs de protéasome sont une nouvelle classe d’agents anticancéreux et le bortézomib (Velcade®), chef de file de cette nouvelle classe, possède une AMM dans le traitement du myélome multiple. Les objectifs de nos travaux sont d’évaluer le potentiel radiosensibilisant du bortézomib sur deux modèles de gliome malin humain xénogreffés chez la souris nude. Nous avons apporté une attention particulière à l’impact du fractionnement du bortézomib et de la radiothérapie sur l’efficacité antitumorale de l’association. Nos résultats montrent que le bortézomib est un radiosensibilisant puissant sur les deux modèles de gliome malin utilisés mais que ce pouvoir est perdu lorsque les deux modalités thérapeutiques sont délivrées selon des doses et des schémas d’administration pertinents au regard de la clinique. En condition de traitement fractionné, nos études montrent également que le bortézomib induit une diminution de l’apoptose radio-induit, probablement en lien avec une perte de son activité inhibitrice du protéasome au fil des injections. Enfin, la place du facteur de transcription NF-?B dans la réponse à la radiothérapie fractionnée ou non pour le type tumoral que nous avons étudié est discutée. En conclusion, nos travaux insistent sur la nécessité de réaliser des études précliniques dans des conditions les plus proches possibles de la situation clinique, afin d’apporter des éléments plus prédictifs de la réponse chez l’Homme. / Malignant gliomas are the most common neoplasm of the central nervous system and patients prognosis remains dismal, despite aggressive surgery, radio- and chemotherapy. Radiotherapy is a major treatment modality in this tumoral type but its usefulness is limited by normal brain tissue toxicity. The concomitant administration of a radiosensitizing agent is an innovative strategy to improve ionizing radiations efficacy. Bortezomib (Velcade®) belongs to a new class of anticancer agents, i.e. the proteasome inhibitors, and this molecule has been approved for the treatment of multiple myeloma. Our objectives are to study the radiosensitizing properties of bortezomib on two human malignant glioma models xenografted onto nude mice. Our work was designed to evaluate the impact of treatment fractionation on the antitumor activity of the concomitant association of bortezomib and radiotherapy. Our results show that bortezomib is a potent radiosensitizer on our two malignant glioma models but these properties are lost when treatments are fractionated according to a typical clinical schedule. In conditions of fractionated treatment, we demonstrate that bortezomib reduces the radio-induced apoptosis. This may be linked to the loss of the inhibitory properties of bortezomib secondary to consecutive infusions. We also evaluate the importance of the transcription factor NF-?B in the radioresponse of the malignant glioma xenografts used. Finally, our work emphasizes on the importance of performing preclinical studies using doses and therapeutic schedule mimicking the clinical settings to provide more predictive results of treatment response in Humans.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2008NAN10132 |
| Date | 23 October 2008 |
| Creators | Labussière, Marianne |
| Contributors | Nancy 1, Chastagner, Pascal |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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