Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2023 / Les microglies, les cellules immunitaires résidentes du cerveau, sont sensibles aux changements de leur environnement local. Des facteurs environnementaux notamment liés au mode de vie, tels que le sommeil et le stress chronique, peuvent influencer les fonctions microgliales, leur permettant ainsi de répondre à ces facteurs en modulant leur surveillance et leurs interactions dynamiques avec les circuits neuronaux. Cependant, les mécanismes par lesquels la microglie répond à ceux-ci restent méconnus, en particulier chez les femmes. Comme la microglie présente des différences entre les sexes et que les femmes sont plus touchées que les hommes par les conséquences d'un mauvais sommeil ou d'un stress chronique, il est important de mieux comprendre les mécanismes qui sous-tendent l'implication de la microglie dans la régulation du sommeil et dans la réponse au stress chronique chez les femmes. Le sommeil est essentiel pour maintenir une bonne santé physique et mentale, il est donc étroitement régulé par de multiples processus. Bien que la plupart des études portant sur la régulation du sommeil ont été menées d'un point de vue neuronal, les cellules gliales ont gagné en intérêt ces dernières années. Il a été démontré que les astrocytes y jouent un rôle important, mais on en sait encore peu sur la microglie. Nous avons donc d'abord voulu déterminer l'implication de la microglie dans la régulation du cycle veille-sommeil en déplétant la microglie chez des souris femelles. Nous avons observé que les souris partiellement déplétées en microglie passaient plus de temps en sommeil lent (NREM) et avaient un nombre accru d'épisodes de sommeil NREM. Ces changements ont été partiellement recouvré par la repopulation microgliale. Nous avons également étudié la transmission synaptique excitatrice dans le cortex moteur primaire, une région impliquée dans la génération des ondes du sommeil, où nous avons observé une altération de celle-ci dépendant de la phase causée par la déplétion microgliale. Nos résultats montrent donc que la microglie est impliquée dans la régulation du sommeil chez les femelles, potentiellement par la modulation de la plasticité synaptique. Ces résultats renforcent l'implication potentielle de la microglie dans le développement et/ou la progression des troubles du sommeil. Outre les troubles du sommeil, le stress chronique est un facteur de risque environnemental important. Si le stress aigu peut être bénéfique à l'organisme pour répondre à certaines situations, il est néfaste lorsqu'il devient chronique, augmentant le risque de développer des maladies métaboliques et des troubles neuropsychiatriques. Le stress chronique coordonne la réponse de l'organisme par la sécrétion de nombreuses hormones, dont les glucocorticoïdes. Dans le cerveau, les récepteurs aux glucocorticoïdes (GR) sont exprimés par différents types de cellules, notamment par la microglie qui régulent les processus inflammatoires induits par le stress. Nous avons donc voulu déterminer dans cette deuxième partie le rôle de la signalisation glucocorticoïde microgliale dans la réponse au stress chronique. Nous avons généré un modèle de souris dans lequel la microglie est déplétée en GR et l'avons exposé à un hébergement contrôle ou à un stress léger chronique imprévisible (UCMS). Bien que la déplétion microgliale des GR n'ait pas empêché la capacité des souris à répondre au stress, elle a affecté les mécanismes microgliaux et neuronaux de l'hippocampe qui sous-tendent l'adaptation au stress. Suivant le UCMS, les souris de type sauvage présentaient une plus grande arborisation microgliale, alors qu'aucune différence n'a été observée chez les souris sans GR microgliaux dans le *stratum radiatum* de l'hippocampe, une des régions les plus affectées par l'exposition au stress chronique. De plus, les microglies dépourvues de GR (par rapport aux souris témoins de type sauvage) ont montré une réduction des niveaux d'expression des gènes pro-inflammatoires et une augmentation des gènes neuroprotecteurs et anti-inflammatoires. Ce phénomène était accompagné d'une diminution de la potentialisation à long terme et du rapport des impulsions appariées dans l'hippocampe. Enfin, l'absence de GR microgliaux a augmenté la neurogénèse, indépendamment de l'exposition au stress. Ces résultats montrent donc que les GR sont impliqués dans la réponse microgliale au stress chronique et contribuent à la modulation par la microglie des fonctions de l'hippocampe chez les femelles. Ces observations mettent en évidence de nouveaux mécanismes microgliaux impliqués dans la régulation du sommeil et dans la réponse au stress chronique. Ces bases mécanistiques pourraient être utilisées pour modulerles fonctions microgliales et atténuer les symptômes ou prévenir des troubles plus sévères causés par le stress chronique ainsi que par des troubles du sommeil chez les femmes. / Microglia, the brain's resident immune cells, are sensitive to changes in their local environment. Lifestyle or environmental factors, such as sleep and chronic stress, can influence microglial functions, allowing these cells to respond by modulating their surveillance and dynamic interactions with neuronal circuits. However, the mechanisms by which microglia respond to these factors remain unclear, particularly in females. As microglia present sex differences, and women are more affected than men by the consequences of poor sleep quality and chronic stress, it is important to provide a better understanding of the mechanisms underlying microglial involvement in the regulation of sleep and response to chronic stress in females. Sleep is a physiological state essential to maintain proper physical and mental health, which is tightly regulated through multiple processes. While most studies investigating sleep regulation have been conducted from a neuronal point of view, glial cells have gained more interest in recent years. Astrocytes, a type of glial cell, have been shown to be important players in sleep regulation, but less is known about microglia. We first aimed to determine the role of microglia in the regulation of the sleep-wake cycle by depleting microglia in female mice. We observed that mice partially depleted of microglia spent longer periods of time in non-rapid eye movement (NREM) sleep and had an increased number of NREM episodes. These changes were partially normalized by microglial repopulation. We also investigated synaptic transmission in the primary motor cortex, a region involved in the generation of sleep oscillations, where we observed that microglial depletion altered excitatory synaptic transmission in a phase-dependent manner. Our results show that microglia are involved in sleep regulation in females, potentially through the modulation of synaptic plasticity. These findings further strengthen the role of microglia in the development and/or progression of sleep disorders. Chronic stress, alongside sleep disturbances, is an important environmental risk factor. While an acute stress response can be beneficial for the organism to respond to certain situations, it can be detrimental to physical and mental health when it becomes chronic, increasing the risk of developing metabolic diseases and neuropsychiatric disorders. Chronic stress leads to the secretion of numerous hormones, including glucocorticoids by the adrenal glands. In the brain, glucocorticoid receptors (GR) are expressed by various cell types including microglia, which regulate stress-induced inflammatory processes. Therefore, we aimed to determine in the second part of the thesis the role of microglial glucocorticoid signaling in response to chronic stress. We generated a mouse model in which microglia were depleted of glucocorticoid receptors (GR) and the mice were exposed either to a control housing condition or to stressors (unpredictable chronic mild stress; UCMS). Although microglial GR depletion did not prevent stress-induced anxiety-like behaviours and anhedonia, it affected hippocampal microglial and neural mechanisms underlying the adaptation to stress. Indeed, following UCMS, wild-type mice had an increased microglial arborization area, while no difference was observed in the microglial GR-depleted mice in the hippocampal *stratum radiatum*, one of the main regions affected by chronic stress. Furthermore, microglial GR-depleted mice (versus wild-type controls) showed reduced expression of pro-inflammatory genes and increased expression of microglial homeostatic and anti-inflammatory genes in the hippocampus. This phenomenon was accompanied by a reduction of hippocampal *cornu ammonis* 1 (CA1) long-term potentiation and paired-pulse ratio. Lastly, microglial GR deficiency increased the formation of newborn neurons in the dentate gyrus subgranular zone independently of stress exposure. Overall, these results showed that GR are involved in the microglial response to chronic stress and in microglial modulation of hippocampal functions in female mice. Altogether, our observations highlight novel microglia-mediated mechanisms involved in the response to chronic stress and in the regulation of sleep. These mechanistic foundations could be used to modulate microglial functions and alleviate symptoms or prevent more severe disorders caused by chronic stress, as well as sleep disturbances, in females.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/148786 |
| Date | 05 September 2024 |
| Creators | Picard, Katherine |
| Contributors | Tremblay, Marie-Ève, Calon, Frédéric |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | COAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctorat |
| Format | 1 ressource en ligne (xxi, 288 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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