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Previous issue date: 2015-12-04 / The computer-aided drug design field have attracted attention with regard to the discovery of new antiretroviral for use in AIDS pharmacotherapy. Thus, the aim of this study was to develop mathematical models that can predict the anti HIV1-IN activity of analogues not synthesized from pyrimidones, pyrimidines and pyridopyrazine carboxamides, reducing the time to obtain new prototypes of drugs. Therefore, it was selected from the literature, a set of 199 compounds described as strand transfer reaction inhibitors and developed 2D and 3D QSAR studies. For the 2D QSAR was used the Ordered Predictors Selection (OPS) methodology in order to develop the variable selection and Fractional Factorial Design (FFD) and OPS for the 3D QSAR. The models in both studies were constructed using partial least squares (PLS). Regarding the 3D QSAR studies, were employed two different methodologies for the calculation of the molecular interaction fields (MIFs): GRID and GRIND (GRid-INdependent descriptors). In addition, they were also used descriptors of pharmacokinetic properties from the Volsurf+ software (extracted from MIFs generated with GRID) for building models in combination with 2D descriptors. The statistical models with good quality were used to predict the activities of a second data set (prediction set, N=145). The resultants predictions were satisfactory. The Williams and Euclidean applicability domains for the set of samples reveal that the predictions did not occur by extrapolation. Moreover, the descriptor ET (total energy of the molecule), selected by the QSAR 2D model is consistent with earlier findings. Further, for the 3D study, the most relevant characteristics (N1-N1 interactions and DRY-O) are coherent with the pharmacophore of the class under study. / O campo do planejamento de fármacos auxiliado por computador tem atraído atenção no que se refere à descoberta de novos antirretrovirais para uso na farmacoterapia da AIDS. Com isso, o objetivo deste trabalho foi desenvolver modelos matemáticos que possam prever a atividade anti HIV1-IN de análogos ainda não sintetizados de pirimidonas, pirimidinas e piridopirazinas carboxamidas, agilizando assim a obtenção de novos compostos protótipos de fármacos. Desta maneira, foi selecionado da literatura um conjunto de 199 compostos descritos como inibidores da reação de transferência de fita e desenvolvido estudos de QSAR 2D e 3D. Para o primeiro utilizou-se a metodologia de seleção de variáveis Ordered Predictors Selection (OPS) e para o segundo Planejamento Fatorial Fracionário (Fractional Factorial Design, FFD) e OPS. Os modelos em ambos os estudos foram construídos através da regrressão por quadrados mínimos parciais (PLS). Em relação aos estudos de QSAR 3D, foram empregadas duas diferentes metodologias para o cálculo dos campos de interação molecular (Molecular Interaction Fields, MIFs): GRID e GRIND (GRId-INdependent descriptors). Ademais, foram também utilizados descritores de propriedades farmacocinéticas provenientes do software Volsurf+ (extraídos de MIFs gerados com GRID) para construção de modelos em associação com descritores 2D. Os modelos com boa qualidade estatística, foram empregados para predição das atividades de um segundo conjunto de dados (conjunto de predição, N=145). Os resultados para as previsões foram satisfatórios. Os domínios de aplicabilidade de Willians e Euclidiano em relação as amostras do conjunto de predição revelam que as predições não ocorreram por extrapolação. Além disto, o descritor ET (energia total da molécula), selecionado para o modelo QSAR 2D é consistente com achados bibliográficos prévios. Em relação ao estudo 3D, as características mais relevantes (interações N1-N1 e DRY-O) se mostram coerentes com o farmacóforo da respectiva classe sob estudo.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:tede.unioeste.br:tede/8 |
| Date | 04 December 2015 |
| Creators | Campos, Luana Janaína de |
| Contributors | Melo, Eduardo Borges de, Bernardes, Lílian Sibelle Campos, Rosa, Mauricio Ferreira da |
| Publisher | Universidade Estadual do Oeste do Parana, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas Mestrado, UNIOESTE, BR, Ciências Farmacêuticas |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações do UNIOESTE, instname:Universidade Estadual do Oeste do Paraná, instacron:UNIOESTE |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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