Magíster en genética / Las paraplejias espásticas hereditarias (PEHs) corresponde a diversos desórdenes genéticos caracterizados por la espasticidad de miembros inferiores y una marcada debilidad muscular debido a una degeneración de los axones más largos en los seres humanos. Los genes más conocidos causantes de las PEHs (atlastina, espastina, VCP) están involucrados en el tráfico intracelular, localización y conformación de organelos membranosos. El gen atlastina (atl) codifica para una GTPasa que media la fusión homotípica en las membranas del retículo endoplásmico (RE). En el tratamiento de PEHs asociadas a mutaciones en atl no se han descrito blancos terapéuticos efectivos ya que inhibir cualquiera de las proteínas asociadas resulta en defectos en la morfogénesis del RE. En Drosophila melanogaster existen genes codificantes para moduladores de la expresión y actividad de atlastina. Como el gen es conservado tanto en humanos como en Drosophila, se utilizó este modelo biológico para identificar genes que modulen su actividad. En esta tesis se rastrearon genes del cromosoma 2 (aproximadamente un 40% del genoma de Drosophila) que actúen como modificadores dominantes del fenotipo asociado a la disminución de la expresión de atl en neuronas motoras. Nuestros resultados indican que existen genes que interactúan con atlastina, destacándose particularmente uno de ellos, en que la proteína codificada por este participa de la vía de señalización de BMP, que juega un rol fundamental en el correcto desarrollo de la unión neuromuscular. Esto es el inicio de una potencial investigación enfocada en encontrar más interactores de atlastina y los mecanismos moleculares que subyacen a estos descubrimientos. / The hereditary spastic paraplegias (HSPs) corresponds to a variety of genetic disorders, characterized by spasticity of the lower limbs and a marked muscle weakness due to degeneration of the longest axons in humans. The best known genes of the HSP (atlastin, spastin, VCP) are involved in intracellular trafficking, localization and formation of membranous organelles. The atlastin (atl) gene encodes a GTPase that mediates homotypic fusion of endoplasmic reticulum (ER) membranes. There have not been described effective therapeutic targets for the treatment of HSPs associated to atl mutations, because the inhibition of any associated proteins results in defects in morphogenesis ER. In Drosophila melanogaster there are genes coding for modulators of expression and activity of atlastin. As this gene is conserved in both humans as in Drosophila, this biological model is used to identify genes that modulate its activity. In this thesis we will screen genes of chromosome 2 (about 40% of the Drosophila genome) that acts as dominant modifiers of the phenotype associated with decreased expression of atl in motor neurons. Our results indicate that there are genes that interact with atlastin, particularly highlighting one of them, in which the protein encoded by this participates of the BMP signaling pathway, which plays a fundamental role in the proper development of the neuromuscular junction. This is the beginning of a potential research focused on finding more interactors of atlastin and the molecular mechanisms underlying these findings.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:UCHILE/oai:repositorio.uchile.cl:2250/146978 |
| Date | January 2016 |
| Creators | Ortiz Lira, Gerardo Enrique |
| Contributors | Olguín A., Patricio A., Universidad de Chile |
| Publisher | Universidad de Chile |
| Source Sets | Universidad de Chile |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | Tesis |
| Rights | Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Chile, http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/cl/ |
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