Les examens de laboratoire jouent un rôle essentiel dans la pratique médicale. Ils sont utilisés à des fins diagnostique, pronostique, thérapeutique ou encore pour dépister des maladies spécifiques dans des populations présumées en bonne santé (Tietz, 1986). Quotidiennement, les laboratoires de biologie clinique réalisent des millions de tests fournissant autant de données à interpréter. Les responsables des soins de santé ont toujours été préoccupés par la qualité globale du travail réalisé dans les laboratoires. En dépit de procédures de contrôle de qualité interne rigoureuses, les résultats obtenus pour un même échantillon dans deux laboratoires peuvent occasionnellement différer de façon notoire. Il serait inacceptable cependant quun résultat dun test biologique soit considéré comme « normal » dans un laboratoire et « anormal » dans lautre.
Les programmes dEvaluation Externe de la Qualité (EEQ) ont précisément comme objectif de contrôler la performance analytique des laboratoires de biologie clinique à une grande échelle et généralement par le biais dun organisme externe. Le but de lEEQ est de sassurer que les résultats des tests soient compatibles quel que soit le laboratoire qui réalise les analyses, en dautres termes de garantir la comparabilité des laboratoires et par là-même dadministrer les meilleurs soins aux patients (Libeer, 1993). Les protocoles EEQ consistent à organiser des enquêtes dans lesquelles les laboratoires participants doivent réaliser des analyses sur un même échantillon contrôle comme sil sagissait danalyses de routine. Il faut ensuite renvoyer les résultats de ces analyses au centre EEQ avec des informations détaillées sur les techniques de dosage utilisées. Les résultats sont alors soumis à une analyse statistique. En réalité, lanalyse statistique poursuit trois objectifs : (1) obtenir une estimation robuste de la concentration du constituant (moyenne) dans léchantillon contrôle et de la variabilité entre les laboratoires (écart-type), une estimation robuste étant nécessaire car les résultats EEQ contiennent souvent des valeurs aberrantes qui peuvent sérieusement affecter la moyenne et de lécart-type ; (2) évaluer la qualité des laboratoires en mettant en évidence les résultats « hors-limites » et les laboratoires « peu performants » et ce, à court et à long termes ; (3) évaluer et comparer la précision analytique des techniques/équipements utilisés par les participants (Albert, 1997). Depuis plusieurs dizaines dannées, des programmes EEQ ont été mis en place dans de nombreux pays et ils contrôlent la plupart des analyses de biologie clinique classiques comme le glucose, le cholestérol ou le calcium, ou encore les enzymes et les hormones.
Ce travail a débuté lorsque lélectrophorèse de protéines fut introduite dans le panel des analyses de laboratoire soumises à lEEQ. Contrairement aux autres tests contrôlés jusqualors, lélectrophorèse de protéines fournit non pas une valeur mais cinq fractions, respectivement, lalbumine, les globulines α1, α2, β et , dont la somme fait 100% et dont linterprétation doit se faire globalement. En dautres termes, les données électrophorétiques obtenues dans lEEQ doivent être analysées par des méthodes de la statistique multivariée (Zhang et al, 2008). Ceci nécessite ladaptation à lenvironnement EEQ de méthodes multivariées existantes (telles quon les trouve dans les ouvrages de référence) ou le développement dapproches nouvelles. Dans cette thèse, nous nous sommes fixé comme but dapporter une solution théorique et pratique au problème de lanalyse et de linterprétation des résultats délectrophorèses dans le domaine de lEvaluation Externe de la Qualité.
Dans lintroduction de ce travail, un bref rappel est fait des protocoles EEQ et de leur mise en pratique notamment en ayant recours à lInternet. Les méthodes univariées de statistique robuste permettant destimer la moyenne et lécart-type des résultats EEQ sont décrites et la notion de valeur « hors-limites » est définie. Ceci permet dapprécier la qualité dun laboratoire par rapport à ses pairs sur base du résultat quil a fourni. Le concept de coefficient de variation (CV) est aussi présenté comme un moyen de mesurer et de comparer la reproductibilité analytique des techniques de laboratoire. Finalement, on rappelle quelques notions relatives aux électrophorèses de protéines, leur utilité clinique et les méthodes de dosage utilisées. Les bases de données EEQ qui servent à illustrer la méthodologie statistique développée dans ce travail sont décrites en détail. Elles proviennent principalement des enquêtes de lEvaluation Externe de la Qualité réalisées entre 2004 et 2008 en France et en Belgique.
La première partie de cette thèse concerne le problème de lévaluation de la performance des laboratoires pour le dosage de lélectrophorèse de protéines. La façon la plus simple consiste à appliquer les méthodes univariées classiques à chaque fraction de lélectrophorèse. Cette façon de procéder cependant ignore que les fractions doivent être interprétées globalement car elles sont corrélées. De plus, elles sont linéairement dépendantes (car leur somme est égale à 100%), ce qui conduit à une matrice de variances-covariances singulière et donc non inversible. La première approche multivariée que nous proposons vise à retirer une des cinq fractions et ainsi éviter le problème de singularité, ensuite à obtenir une estimation robuste du vecteur moyen et de la matrice de variances-covariances par la technique du déterminant de covariance minimum (MCD) publiée par Rousseuw et Van Driessen (1999). On utilise alors la distance de Mahalanobis pour identifier les profils électrophorétiques « hors-limites » et détecter les laboratoires dont la qualité est insatisfaisante (Zhang et al. 2008). Appliquée aux bases de données EEQ, cette méthode simple savère ne pas être optimale car elle donne des corrélations peu fiables et décèle trop de laboratoires « hors-limites ». Cest la raison pour laquelle, une approche nouvelle est proposée dans laquelle une transformation log-ratio (Egozcue et al. 2003) est appliquée aux profils électrophorétiques avant de les analyser statistiquement. Cette méthode transforme les cinq fractions électrophorétiques en quatre variables indépendantes et sans dimension. La technique MCD est alors appliquée pour obtenir des estimations robustes du vecteur moyen et de la matrice de dispersion. Les estimations sont utilisées pour calculer la distance de Mahalanobis et mettre en lumière les laboratoires « hors-limites ». Appliquée aux bases de données EEQ, cette seconde approche est meilleure que la première, non seulement dun point de vue théorique mais aussi pratique, en détectant un nombre plus raisonnable de laboratoires peu performants. Des méthodes de représentations graphiques des profils électrophorétiques sont aussi proposées au moyen du "MCD z-score plot" ou du "star plot" obtenu à partir de lanalyse en composantes principales (ACP) robuste.
La seconde partie de la thèse sattache à lévaluation et à la comparaison de la précision analytique des techniques de dosage délectrophorèses utilisées par les laboratoires participants à lEEQ. Ceci nous a conduit à rechercher des méthodes dextension du coefficient de variation (CV) classique au cas multivariée. Les coefficients de variation multivariés publiés dans la littérature sont passés en revue, en ce compris ceux de Reyment (1960) et de Van Valen (1974, 2005). Reyment fut le premier à proposer une définition du CV multivarié et à donner une formule permettant de calculer l'erreur type de l'estimation. Van Valen suggéra une définition plus générale car applicable en toute circonstances mais qui malheureusement ne tient pas compte explicitement des corrélations entre les variables. Par ailleurs, nous avons exploité une idée de Voinov et Nikulin (1996) pour développer un CV multivarié basée sur la distance de Mahalanobis et qui est invariant par rapport à léchelle utilisée. Nous lavons appliqué aux données de lEEQ franco-belge de 2004 et avons ainsi pu classer les techniques électrophorétiques par ordre décroissant de précision analytique (Zhang et al. 2010). Malheureusement, cette approche comme celle du CV de Reyment requiert une matrice de covariance non singulière et nest donc pas applicable pour des groupes deffectif faible (n < 5) de laboratoires utilisant la même technique. Nous avons dès lors proposé une définition originale et tout à fait générale du CV multivarié, notée CVm (Albert et Zhang, 2010). Cette nouvelle formulation jouit de propriétés intéressantes; elle est simple et facile à calculer, ne requiert aucune inversion de matrice (contrairement aux autres techniques) mais uniquement le calcul de formes quadratiques. On nimpose aucune restriction sur le nombre dobservations ni sur le nombre de variables du problème. Nous avons appliqué cette méthode CVm aux bases de données EEQ délectrophorèses et nous avons pu démontrer en pratique sa grande flexibilité. Elle nous a permis de classer toutes les techniques électrophorétiques même pour des groupes de participants de petite taille (n = 2) et de mettre en évidence les plus précises, comme celle de lélectrophorèse capillaire de zone (CZE) complètement automatisée. Nous avons aussi appliqué la nouvelle méthode à des données de cytométrie de flux récoltées dans le cadre dune enquête EEQ réalisée en Belgique en 2010 ainsi quà un échantillon de données de « microarray » publié dans la littérature (Golub et al. 1999), confirmant ainsi son applicabilité à des domaines variés. Enfin, nous présentons quelques développements théoriques personnels sur le CV de Reyment afin de corriger la définition initiale, entachée à notre sens dune erreur de dimension, son estimation ainsi que la formule de lerreur type.
En résumé, la méthodologie statistique développée dans ce travail propose une solution complète à lanalyse des données électrophorétiques ou de tout autre profil de tests de laboratoire récoltés dans le cadre denquêtes de lEvaluation Externe de la Qualité.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:BICfB/oai:ETDULg:ULgetd-02282011-152054 |
| Date | 03 December 2010 |
| Creators | Zhang, Lixin |
| Contributors | VAN CAMPENHOUT, Christel, HENNY, Joseph, HAESBROECK, Gentiane, CHAPELLE, Jean-Paul, DE MOOR, Georges, ALBERT, Adelin, LIBEER, Jean-Claude |
| Publisher | Universite de Liege |
| Source Sets | Bibliothèque interuniversitaire de la Communauté française de Belgique |
| Detected Language | French |
| Type | text |
| Format | application/pdf |
| Source | http://bictel.ulg.ac.be/ETD-db/collection/available/ULgetd-02282011-152054/ |
| Rights | restricted, Je certifie avoir complété et signé le contrat BICTEL/e remis par le gestionnaire facultaire. |
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