L'administration intraveineuse d'ADN thérapeutique rencontre de nombreux obstacles liés à sa dégradabilité, ainsi qu'à sa difficulté à pénétrer les cellules en raison de sa taille importante et de son hydrophilie. Des lipoplexes conjugués à de l'acide hyaluronique (HA) de haut poids moléculaire ont été développés afin de délivrer de l'ADN plasmidique à l'intérieur de cellules cancéreuses exprimant le récepteur membranaire CD44, récepteur clé du développement tumoral. L'emploi d'HA conjugué au phospholipide DOPE (HA-DOPE) et d'un plasmide modèle GFP a permis d'obtenir des lipoplexes d'environ 250 nm, chargés négativement, protégeant efficacement l'ADN contre les nucléases et activant peu la fraction C3 du système du complément. Dans un modèle cellulaire exprimant CD44, la transfection optimale a été obtenue par l'utilisation de lipides avec 10% d'HA-DOPE complexés à de l'ADN selon un rapport 2:1. Ces lipoplexes sont internalisés par la voie des cavéoles et de façon dépendante du récepteur CD44. Cette formulation a été appliquée à la vectorisation d'un gène thérapeutique, codant pour le récepteur des estrogènes β (ERβ), qui est un potentiel suppresseur de tumeur. Sur un modèle in vivo de xénogreffes de cellules humaines de cancer du sein estrogéno-dépendant et exprimant CD44, la diminution du volume tumoral, ainsi que de l'indice de prolifération Ki67 ont permis de montrer l'effet anticancéreux par voie intraveineuse des lipoplexes conjugués à l'HA.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00737496 |
| Date | 21 June 2012 |
| Creators | Dufay, Amélie |
| Publisher | Université Paris Sud - Paris XI |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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