La mucoviscidose est la maladie autosomique récessive grave la plus fréquente dans la population d'origine caucasienne. Elle est due a des anomalies du gène CFTR, dont les multiples mutations décrites rendent compte en partie de la grande variabilité phénotypique. A l'heure du développement de thérapies ciblées selon les mutations portées par les patients, mieux comprendre les mécanismes sous-jacents des relations génotype-phénotype semble de première importance. La première partie de ce travail est focalisée sur la relation génotype-phénotype. Par une étude rétrospective de 694 demandes de diagnostic prénatal de la mucoviscidose sur signes d'appel échographique, nous définissons les profils d'anomalies digestives les plus discriminants, et proposons en conséquence une révision de la stratégie d'analyse moléculaire du gène CFTR. La deuxième partie concerne la mise en place d'outils nécessaires à l'exploration fonctionnelle du promoteur CFTR. En effet, dans les formes atypiques de la maladie, la fonction résiduelle de CFTR peut expliquer le phénotype. Des anomalies de régulation de la transcription peuvent parfois être à l'origine de telles formes modérées. La mise en place des outils d'analyse des variants du promoteur permettra de mieux interpréter leur pathogénicité et d'ouvrir de nouvelles pistes pour la compréhension de la régulation de ce gène. La troisième partie s'intéresse a l'inflammation pulmonaire anormalement régulée qui est une caractéristique phénotypique et le premier facteur de morbidité et de mortalité de la mucoviscidose. La protéine COMMD1 est une protéine pleiotrope participant a de nombreux processus cellulaires, principalement par un mécanisme de stabilisation d'interactions protéiques. Elle est impliquée dans les trois voies thérapeutiques : modulation de CFTR, restauration du liquide de surface des voies aériennes et inhibition de l'inflammation. Notre étude a permis d'observer l'activité anti-inflammatoire de COMMD1 dans le contexte d'inflammation exacerbée décrite chez les patients atteints de mucoviscidose. La réduction de cette réaction exacerbée fait partie des enjeux thérapeutiques actuels et nous montrons ici que la protéine COMMD1 est un bon candidat comme modérateur de l'inflammation mediee par NF-kB dans cette pathologie.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00733488 |
| Date | 29 November 2011 |
| Creators | Becdelievre, Alix de |
| Publisher | Université Paris-Est |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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