Il existe une comorbidité entre douleur et dépression. Si les antidépresseurs inhibiteurs de recapture de monoamines représentent le traitement de première intention des troubles dépressifs unipolaires, certains d'entre eux sont également recommandés en première ligne de traitement des douleurs neuropathiques. L'objectif de ce travail a été d'étudier les propriétés analgésiques de ces antidépresseurs dans des modèles animaux co-exprimant des éléments de phénotypes douloureux et dépressifs. Pour cela nous avons développé des tests d'évaluation comportementale de la douleur chez la souris. Ces tests permettent de décrire la sensibilité douloureuse des animaux et d'évaluer les effets pharmacologiques de substances de référence et innovantes.Nous avons ainsi démontré que la fluoxétine, inhibiteur sélectif de la recapture de sérotonine (ISRS), possède des effets antalgiques sur les altérations de sensibilité d'un modèle d'anxiété/dépression chez la souris : le modèle CORT. La caractérisation d'un phénotype douloureux chronique chez ces souris renforce la pertinence de ce modèle neuropsychopharmacologique, puisqu'il exprime une des comorbidités fréquentes des pathologies dépressives. De plus, l'efficacité antalgique de la fluoxétine dans ce modèle plaide en faveur d'une modulation de la composante affective de la douleur par les ISRS.De plus, nous avons caractérisé l'effet antalgique d'une nouvelle classe d'antidépresseurs monoaminergiques, les triples inhibiteurs de recapture des monoamines capables d'augmenter à la fois les concentrations intracérébrales de sérotonine, noradrénaline et dopamine. Pour ce faire, nous avons développé un modèle de douleurs induites par injections répétées d'oxaliplatine chez la souris et comparé l'efficacité de différents traitements sur ces douleurs. Les souris " oxaliplatine " développent une hyperalgie mécanique, ainsi qu'une allodynie et hyperalgie au froid. Ces altérations de la sensibilité douloureuse sont corrigées par l'administration aigüe d'un triple bloqueur (indatraline) en faisant intervenir des mécanismes probablement supra-spinaux. La composante dopaminergique de ces substances apporte un intérêt dans le profil antalgique. Par ailleurs, les souris " oxaliplatine " développent des traits caractéristiques d'un phénotype anxio-dépressif et l'indatraline semble avoir des effets antidépresseurs dans ce modèle, ouvrant la possibilité d'une participation de la DA à la composante affective de la douleur et plus d'effets sur l'influx somatosensoriel. L'ensemble de nos travaux fait ressortir l'importance du développement et de l'utilisation de modèles animaux co-exprimant douleurs et anxiété/dépression afin de mieux définir les mécanismes liant ces pathologies et d'optimiser les critères de développement des futurs antidépresseurs et analgésiques.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00923142 |
| Date | 20 June 2012 |
| Creators | Hache, Guillaume |
| Publisher | Université Paris Sud - Paris XI |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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