La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une maladie caractérisée par une réaction inflammatoire intense avec une destruction du parenchyme pulmonaire et une perte d'élasticité du poumon conduisant à une obstruction quasi-irréversible des voies aériennes. L'utilisation du tabac est le principal facteur de risque de cette maladie. La fumée de cigarette active les cellules épithéliales et les macrophages résidents en libérant des protéases et des chimiokines. Ces phénomènes sont responsables de l'infiltration de cellules inflammatoires dans le poumon, telles que les neutrophiles, les macrophages et les lymphocytes. Ces cellules libèrent des enzymes protéolytiques capables de dégrader les composants de la matrice extracellulaire. Parmi ces protéases, l'élastase du neutrophile (NE) semble stimuler la sécrétion de cytokines, participant ainsi à une inflammation chronique. De fortes évidences montrent que des infections bactériennes récurrentes contribuent à ce processus inflammatoire et par conséquent à l'aggravation de la BPCO. A partir de ces observations, nous nous sommes intéressés aux événements précoces du développement de la BPCO associés à une infection bactérienne récurrente. Dans un premier temps, nous avons montré que l'association d'un extrait de fumée de cigarette à de faibles doses de LPS est capable d'augmenter de façon synergique la libération des chimiokines par les cellules épithéliales alvéolaires. Ce phénomène implique l'activation des voies de signalisation MAP kinase ERK1/2 et JAK/STAT. Nous avons mis en évidence que l'inhibiteur de la phosphodiestérase 4, le roflumilast N-oxide, empêche la sécrétion de ces cytokines inactivant ainsi les voies JAK/STAT et ERK1/2. Dans un deuxième temps, nous avons démontré que la NE peut conduire à la libération de chimiokines par des cellules épithéliales alvéolaires en activant la voie de signalisation p38 et que le roflumilast N-oxide diminue le taux de ces chimiokines. Une approche in vitro sur un modèle de cellules épithéliales alvéolaires a permis de démontrer l'effet synergique du CSE associé au LPS sur la libération de cytokines et sur l'activation des voies de signalisation. Cet effet pourrait être responsable de la progression et de l'exacerbation de la BPCO. Notre étude montre aussi les effets du roflumilast sur la libération de cytokines induites par la NE ou par le CSE/LPS. Ces résultats mettent en lumière d'autres mécanismes par lesquels le roflumilast N-oxide exerce son effet anti-inflammatoire dans la BPCO.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00950306 |
| Date | 24 June 2013 |
| Creators | Victoni, Tatiana |
| Publisher | Université Rennes 1 |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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