Statine sind ein häufig verordnetes Medikament gegen Hyperlipidämie und werden zur Sekundärprophylaxe kardiovaskulärer Erkrankungen wie z.B. Myokardinfarkt oder ischämischer Schlaganfall angewendet. Sie wirken über die Hemmung des Enzyms HMG-CoA-Reduktase inhibitorisch auf die Cholesterinbiosynthese. Als Hauptnebenwirkung neben der Transaminasenerhöhung treten bei Patienten muskuläre Symptome auf, z.B. Muskelkrämpfe, Muskelschmerzen oder im schwersten Fall Rhabdomyolse.
Zur Untersuchung dieser Statin-assoziierten Myotoxizität wurde ein Skelettmuskelmodell aus Rattenmyoblasten verwendet (ESM). Nach der Behandlung mit Cerivastatin zeigten sich ein konzentrationsabhängiger Kraftverlust sowie eine iNOS-Induktion auf Protein- und RNA-Ebene in den ESM. Der Kraftverlust war durch gleichzeitige Behandlung mit Cholesterinvorläufermolekülen vollständig reversibel, weshalb von einer HMG-CoA-Reduktase-Abhängigkeit der Statinmyotoxizität ausgegangen werden kann.
Um die Rolle der iNOS in der Statinmyotoxizität untersuchen zu können, wurden u.a. iNOS-Inhibitoren (L-NAME, 1400W) verwendet, die zu keiner Besserung der Kraftentwicklung führten. ESM nach gleichzeitiger Behandlung mit dem NO-Donor Sodium Nitroprussid und Cerivastatin zeigten jedoch eine signifikant höhere Kraft sowie ein in der Tendenz niedrigeres iNOS-Niveau auf Proteinebene als die nur mit Cerivastatin behandelten ESM.
Somit kann zusammenfassend davon ausgegangen werden, dass die iNOS zwar nicht direkt ursächlich für die Statin-assoziierte Myotoxizität ist, jedoch möglicherweise zum Ausgleich eines relativen NO-Mangels induziert wird oder als Stressensor fungiert.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:uni-goettingen.de/oai:ediss.uni-goettingen.de:11858/00-1735-0000-0023-3DC4-E |
| Date | 14 March 2017 |
| Creators | Brandenburg, Sonka-Johanna |
| Contributors | Zimmermann, Wolfram-Hubertus Prof. Dr. |
| Source Sets | Georg-August-Universität Göttingen |
| Language | deu |
| Detected Language | German |
| Type | doctoralThesis |
| Rights | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ |
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