The present work refers to the development of a biocatalytic process of the synthesis of the (S)-Pindolol, a drug used as a beta-blocker in the treatment of hypertension and cardiac arrhythmia. Moreover, this drug is an antagonist of the auto receptor 5-HT1AÂÂ, that favours the combination between medications of the selective serotonin reuptake inhibitors group (SSRIÂs), which can accelerate or increase the therapeutic efficacy of the antidepressants. The initial strategy in the process development includes, as the first step, the enzymatic kinetic resolution of a mixture of the rac - acetato de 1 - (clorometil)-2-(1H-indol-4-iloxi)etila, in the presence of the Pseudomonas fluorescens lÃpase, for obtainment of c = 50%; ee = 94% and E = 115, after 24h. The second step involved the purification and enzymatic hydrolysis of the enatiomerically pure compound acetato de (R)-acetato de 1-(clorometil)-2-(1H-indol-4-iloxi)etila, which served as substrate for the Candida rugosa lipase for production of the enantiomerically pure alcohol (R)-1-cloro-3-(1H-indol-4-iloxi)-2-propanol. From the perspective of the Green Chemistry precepts and sustainability, it was investigated the enzymatic immobilization by covalent bond formation of the enzymatic biocatalysts of the C. rugosa and P. fluorescens lipases. The utilization of the solid supports to enzyme immobilization has many advantages, such as the recovery of the biocatalyst from the reaction medium to be reutilized, limitation of the conformational variations, stability to variation of the reaction medium as the pH variation and temperature variation. The support studied in this work was the functionalized nanosilica by ATPES and glutaraldehyde. The results of the kinetic resolution of the rac - acetato de 1 - (clorometil)-2-(1H-indol-4-iloxi)etila by immobilized enzymes of the P. fluorescens were c = 47%; ee = 97% and E = 150; 12h in 10 cicles of reuse with 97% of ee. While the asymmetric hydrolysis of the (R)-acetato de 1-(clorometil)-2-(1H-indol-4-iloxi) de etila resulted in total substrate consumption for the interval of 12h of reaction and 10 cicles of the reuse. The enantiomerically pure compound (R)-1-cloro-3-(1H-indol-4-iloxi)-2-propanol was purified and submited to the reaction in the presence of the ethanol and excesso f isopropilamine. A white solid, caracterized as (S)-Pindolol, was obtained with 66% of yield. / O presente trabalho refere-se ao desenvolvimento de um processo biocatalÃtico para a sÃntese do (S)-Pindolol, um fÃrmaco utilizado como betabloqueador no tratamento da hipertensÃo e arritmia cardÃaca. AlÃm disso, o referido fÃrmaco à um antagonista do autorreceptor 5-HT1A, o que favorece a combinaÃÃo com fÃrmacos do grupo de inibidores seletivos da recaptaÃÃo da serotonina (ISRS), podendo acelerar ou aumentar a eficÃcia terapÃutica dos antidepressivos. A estratÃgia no desenvolvimento do processo incluiu como etapa chave a resoluÃÃo cinÃtica enzimÃtica do rac-acetato de 1-(clorometil)-2-(1H-indol-4-iloxi)etila, na presenÃa de lipases de Pseudomonas fluorescens, com a obtenÃÃo do acetato de (1R)-(clorometil)-2-(1H-indol-4-iloxi) de etila com conversÃo (c) de 50%; excesso enantiomÃrico (ee) de 94% e enantiosseletividade (E) de 150, apÃs 24h. A segunda etapa chave envolveu a hidrÃlise enzimÃtica do acetato de (1R)-(clorometil)-2-(1H-indol-4-iloxi)etila, na presenÃa da lipase de Candida rugosa para produÃÃo do (R)-1-cloro-3-(1H-indol-4-iloxi)-2-propanol. Sob a perspectiva dos preceitos da QuÃmica Verde e da Sustentabilidade, foi investigada a imobilizaÃÃo enzimÃtica, por formaÃÃo de ligaÃÃo covalente, das lipases de C. rugosa e P. fluorescens em nanossÃlica. A utilizaÃÃo de suportes sÃlidos para imobilizaÃÃo de enzimas possui vantagens, tais como recuperaÃÃo do biocatalisador a partir do meio reacional para serem reutilizadas, limitaÃÃo das variaÃÃes de conformaÃÃo da enzima, estabilidade para variaÃÃes do meio reacional como pH e temperatura. O suporte estudado neste trabalho foi a nanossÃlica funcionalizada com aminopropiltrietoxissilano (ATPES) e glutaraldeÃdo. A resoluÃÃo cinÃtica do rac-acetato de 1-(clorometil)-2-(1H-indol-4-iloxi)etila com lipase de P. fluorensces imobilizada em nanossÃlica modificada levou ao acetato de (1R)-(clorometil)-2-(1H-indol-4-iloxi)etila com c = 47%; ee = 97% e E = 150, em 12h de reaÃÃo. O estudo do reuso da lipase de P. fluorensces imobilizada em nanossÃlica modificada permitiu verificar que o referido biocatalisador manteve a atividade e enantiosseletividade inalteradas em atà 10 ciclos reacionais. Cabe ressaltar que a hidrÃlise do (R)-acetato de 1-(clorometil)-2-(1H-indol-4-iloxi)etila na presenÃa de C. rugosa imobilizada em nanossÃlica modificada resultou no correspondente (2R)-1-cloro-3-(1H-indol-4-iloxi)-2-propanol em rendimento quantitativo em 12h de reaÃÃo, mantendo inalterada a atividade enzimÃtica em atà 10 ciclos de reuso. A reaÃÃo entre o (R)-1-cloro-3-(1H-indol-4-iloxi)-2-propanol e isopropilamina, em excesso, na presenÃa de etanol levou a obtenÃÃo de um sÃlido branco, caracterizado como (S)-Pindolol, com rendimento de 66%.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.teses.ufc.br:10616 |
| Date | 25 February 2015 |
| Creators | Gledson Vieira Lima |
| Contributors | Marcos Carlos de Mattos, Gilvandete Maria Pinheiro Santiago, Cintia Duarte de Freitas Milagre |
| Publisher | Universidade Federal do CearÃ, Programa de PÃs-GraduaÃÃo em QuÃmica, UFC, BR |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFC, instname:Universidade Federal do Ceará, instacron:UFC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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