Le carcinome séreux de haut grade (CSHG) est le sous-type de cancer de l'ovaire le plus
agressif et mortel. Alors qu'une meilleure survie globale des patientes soit associée à une
infiltration lymphocytaire, l'immunothérapie par blocage des points de contrôle immunitaires a
obtenu des résultats limités, témoignant ainsi l'importance de comprendre le fonctionnement du
système immunitaire au sein de ces tumeurs malignes. L’immunologie des tumeurs intègre des
cellules immunitaires innées et adaptatives et utilise des médiateurs inflammatoires pour ajuster
finement l'ampleur et la durée de la réponse immunitaire. Ainsi, cette thèse a pour objectif de
définir l'hétérogénéité des cellules immunitaires intratumorales et périphériques chez les patientes
atteintes d'un cancer de l'ovaire mais aussi à explorer les mécanismes de la réponse immunitaire.
En combinant des techniques de biologie computationnelle et de séquençage de l'ARN à cellule
unique nous avons pu identifier les différents composants du système immunitaire des patientes
atteintes d'un cancer de l'ovaire mais aussi valider nos résultats dans une plus large cohorte
associant d'autres types de cancer. Dans un premier temps, nous avons étudié l'un des médiateurs
de l'inflammation, la voie de signalisation extracellulaire de l'adénosine. Nous avons évalué
l'impact de cette voie de signalisation sur la survie des patientes atteintes de CSHG et identifié les
cellules du microenvironnement tumoral participant au fonctionnement de cette voie. Ensuite, nous
avons concentré notre étude sur la dynamique des lymphocytes T et identifié leurs états cellulaires
associés, déduit leur relation développementale et étudié les changements transcriptionnels
déclenchés par les interactions entre les cellules dans le microenvironnement immunitaire tumoral.
Nous avons démontré que les cellules de type Tfh produisent le médiateur 7α,25
dihydroxycholestérol (7α,25-HC) décrit comme régulant le positionnement des cellules
immunitaires dans les organes lymphoïdes secondaires. Ainsi, notre étude suggère que les cellules
de type Tfh utilise ce mécanisme pour recruter des lymphocytes T CD8 pré-effecteurs/prédysfonctionnels
et des cellules dendritiques plasmacytoïdes dans les tumeurs. Finalement, nos
résultats indiquent que les cellules de type Tfh exprimant l'interleukine-21 aident à promouvoir
l'immunité antitumorale contre les tumeurs ovariennes en coordonnant l'action des lymphocytes et
des cellules dendritiques plasmacytoïdes sensibles au 7α,25-HC. En conclusion, nos travaux de recherche ont permis d’identifier des vulnérabilités dans le microenvironnement immunitaire
tumoral pouvant être ciblées dans la thérapie contre le CSHG. / High-grade serous ovarian carcinoma (HGSOC) is the most aggressive and lethal subtype
of ovarian cancer. Although better overall survival is associated with lymphocytic infiltration,
immunotherapy by immune checkpoint blockades achieved modest results, reinforcing the
importance of understanding immunity in this malignancy. Cancer immunity integrates innate and
adaptive immune cells and makes use of inflammatory mediators to finely tune the magnitude and
duration of the immune response. This thesis aims to reveal the heterogeneity of intratumoral and
peripheral immune cells in ovarian cancer patients and explore the mechanisms of the immune
response. For this purpose, we have used the high-resolution technology of single-cell RNAsequencing
and computational biology to immune profile HGSOC patients. Firstly, we explored
one of the mediators of inflammation, the immunosuppressive extracellular adenosine (eADO).
The ectonucleotidases CD73 and CD39 regulate the eADO signaling pathway, and their expression
is prognostic in several cancer types. Since their role in HGSOC was yet largely unexplored, we
hypothesized that a transcriptomic meta-analysis of eADO signaling pathway would provide the
clinical impact of the pathway in this malignancy. We analyzed the transcriptome of approximately
1200 HGSOC patients to evaluate the effect of CD39 and CD73 on clinical outcomes. While high
expression of both ectonucleotidases was associated with worse overall survival in HGSOC, only
CD39 was associated with chemoresistance, supporting the evaluation of eADO-targeting agents
in HGSOC. Subsequently, we investigated T cell dynamics. Because T cell clones expanded in
both tumor and peripheral tissue associated with response to ICB, we hypothesized that the tumor
immune microenvironment (TIME) modulates their function and, therefore, analysis of cell-cell
interaction would identify the cells participating in this process. Thus, we identified T cell states,
inferred their developmental relationship, and studied transcriptional changes triggered by cellcell
interactions in the TIME. We demonstrated that exhausted CD8 T cells highly expressed the
chemokines CCL4 and XCL1, previously described in the priming of CD8 T cells in secondary
lymphoid organs (SLOs). Finally, we proposed that the lipid mediator 7α,25 dihydroxycholesterol
(7α,25-HC), only described in SLOs, may also modulate cell-cell interactions in the tumor immune
microenvironment. Collectively, our studies propose strategies to modulate TIME in HGSOC
targeting the adenosine pathway and oxysterols metabolites.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/28142 |
| Date | 01 1900 |
| Creators | dos Santos Carneiro, Mayra |
| Contributors | Lapointe, Réjean |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | thesis, thèse |
| Format | application/pdf |
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