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Previous issue date: 2013-03-22 / Psychosocial stress has important role in activating endocrine, immune and central nervous systems. Stress exacerbates many chronic inflammatory conditions and is an important risk factor for several mood disorders. Early exposure to stress can be even more detrimental as it may lead to alterations in stress reactivity/responsivity later in life. Several studies have shown important neuroimmune changes associated with the pathophysiology of mood disorders. Previous studies from our group and others reported a pro‐inflammatory profile and increased cellular activation in patients with bipolar disorder (BD). The objectives of the thesis are: 1) to analyze the stress effects on development using animal model of early life stress (maternal separation); 2) to analyze the neuroimmunendocrine responses to acute stress exposure (Trier Social Stress Test) in BD patients. Data presented here suggests that early life stress results in immune activation, characterized by increased pro‐inflammatory serum levels (specifically IL1‐β). As a consequence of this inflammation, a reduction of parvalbumin containing interneurons, substantial for serotonergic branches development, was also observed. Peripheral inflammation is a biological marker of neuronal damage observed, as interleukin‐10 (IL‐10, main anti‐inflammatory cytokine) central administration overturned the neuronal damages as well as peripheral inflammation per se. In the second study, patients with BD showed blunted sympathetic and neuroendocrine (cortisol) stress responses following acute stress compared to healthy controls. Basal data corroborates the presence of increased cellular activation in BD patients as observed by reduced T regulatory (Treg) cells, increased activated T cells (CD4+CD25+) as well as increased intracellular signaling through increased ERK1/2 and NF‐κB phosphorylation. Furthermore, an inability in reducing immune activation in response to stress was observed as increased percentage of activated T cells and concomitantly reduction in regulatory T cells in BD patients. Such inability in controlling immune response after stress exposure may be explained not only by reduced cortisol levels but also by reduced glucocorticoid sensitivity observed in BD patients. Given that, we conclude that BD patients have important HPA axis alterations that may lead to reduced endocrine reactivity to stress as well as inability to duly modulate immune responses. / O estresse psicossocial ? um importante mecanismo de ativa??o dos sistemas nervoso, end?crino e imune muitas vezes levando ? exacerba??o de diversas doen?as inflamat?rias cr?nicas, assim como ? um fator de risco importante para diversos transtornos de humor. A exposi??o ao estresse pode ser mais danosa quando esta ocorre cedo no desenvolvimento e pode resultar em altera??es na reatividade/responsividade ao estresse na vida adulta. Diversos estudos v?m demonstrando altera??es neuroimunoend?crinas importantes na patofisiologia dos transtornos de humor. Estudos pr?vios do nosso grupo e outros t?m observado um perfil pr?‐inflamat?rio perif?rico e uma maior ativa??o linfocit?ria em pacientes com transtorno bipolar (TB). Os objetivos da tese s?o: 1) analisar os efeitos do estresse no desenvolvimento atrav?s do protocolo de separa??o materna em modelo animal; 2) analisar par?metros neuroimunoend?crinos em resposta ao estresse em pacientes com TB tipo 1 eut?micos, utilizando‐se um protocolo de estresse laboratorial, o Trier Social Stress Test (TSST). Dados do presente trabalho demonstram que a exposi??o ao estresse na inf?ncia (em modelo animal) resulta em ativa??o imune, caracterizada por aumento nos n?veis plasm?ticos de citocinas pr?‐inflamat?rias (interleucina 1‐β) perifericamente. Uma poss?vel consequ?ncia dessa ativa??o imune ? a perda de neur?nios contendo parvalbumina, importantes para o desenvolvimento de comunica??o serotonin?rgica. A inflama??o perif?rica serviu como marcador para os danos neuronais observados, pois quando houve a administra??o de interleucina‐10 (IL‐10, principal citocina anti‐inflamat?ria) foi poss?vel reverter os danos neuronais e a inflama??o perif?rica. Neste trabalho, os pacientes com TB apresentaram respostas simp?ticas e neuroend?crinas (cortisol) muito reduzidas ap?s o estresse agudo quando comparados aos controles saud?veis. Ao n?vel basal, os pacientes com TB apresentaram uma redu??o na porcentagem de c?lulas T regulat?rias (Treg), aumento na porcentagem das c?lulas T ativadas (CD4+CD25+) e aumento na sinaliza??o celular atrav?s de uma maior fosforila??o de ERK1/2 e NF‐κB corroborando para um estado de ativa??o celular. Al?m disso, observamos uma incapacidade em reduzir a ativa??o imune em resposta ao estresse, caracterizada pelo aumento ainda maior na porcentagem de c?lulas T ativadas e concomitante redu??o nas c?lulas Treg em pacientes TB. Tal incapacidade em controlar a resposta imune ao estresse pode ser explicada n?o apenas pelos baixos n?veis de cortisol secretado, mas tamb?m a uma maior insensibilidade aos glicocorticoides no TB. Conclu?mos que os indiv?duos com TB possuem altera??es no eixo HPA que resultam em reduzida reatividade end?crina ao estresse assim como incapacidade de modular corretamente as respostas imunes.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:tede2.pucrs.br:tede/5469 |
| Date | 22 March 2013 |
| Creators | Wieck, Andr?a |
| Contributors | Bauer, Mois?s Evandro |
| Publisher | Pontif?cia Universidade Cat?lica do Rio Grande do Sul, Programa de P?s-Gradua??o em Biologia Celular e Molecular, PUCRS, BR, Faculdade de Bioci?ncias |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da PUC_RS, instname:Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, instacron:PUC_RS |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 8198246930096637360, 600, 600, 36528317262667714 |
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