Ce mémoire présente une poursuite de l’étude vers la synthèse de l’hodgsonox, un sesquiterpénoïde naturel possédant des propriétés insecticides contre la mouche verte d’Australie, Lucilia cuprina. L’hodgsonox comporte six centres stéréogènes et trois cycles : un époxyde fusionné à un cycle à cinq chaînons et une fonction éther cyclique à six chaînons doublement allylique.
La stratégie de synthèse de l’hodgsonox proposée comporte dix-neuf étapes linéaires. Elle s’appuie sur les travaux préliminaires de Lise Bréthous, étudiante au doctorat, de Nicolas Lévaray, étudiant à la maîtrise, ainsi que du Dr. Ying Dong Lu et de la Dr. Sonia Diab, qui ont tous travaillé précédemment dans le groupe de la Pr. Lebel. La première étape de cette synthèse consiste en une hydrogénation cinétique dynamique de Noyori permettant d’obtenir un seul diastéréoisomère à partir de l’α-acétylbutyrolactone. Une séquence de six étapes linéaires supplémentaires, comprenant l’ouverture de la lactone ainsi qu’une métathèse d’oléfine, permet d’obtenir le cycle à cinq chaînons avec un rendement global de 37%. L’unité isopropyle est par la suite installée par une addition conjuguée pour former un éther d’énol silylé, qui est directement oxydé en la cétone correspondante avec l’acétate de palladium(II). Une réaction d’hydrosilylation subséquente permet d’obtenir la stéréochimie syn attendue de l’unité isopropyle. Par la suite, la carbonylation d’un intermédiaire triflate permet d’obtenir le squelette de base pour la formation de l’éther cyclique. Enfin, le cycle à six chaînons est formé par insertion O−H intramoléculaire d’un diazo avec un rendement global de 2% sur 17 étapes.
Les travaux spécifiques de l’auteure comprennent l’évaluation de conditions catalytiques pour l’oxydation de Saegusa de l’éther d’énol silylé. Les trois dernières étapes ont également été explorées par l’auteure. Il s’agit de l’époxydation de la double liaison endocyclique, de l’insertion dans un lien O−H catalysée par un dimère de rhodium, et de la méthylénation. Enfin, l’exploration d’une voie alternative a été entamée. Cette nouvelle voie consiste à former l’éther cyclique par une substitution nucléophile sur un époxyde. La double liaison exo-cyclique serait installée par une simple réaction de déshydratation. / This thesis presents an extension of the study towards the total synthesis of hodgsonox, a new natural insecticidal sesquiterpene known to inhibit the larval growth of the Australian green blowfly, Lucilia Cuprina. Hodgsonox possesses six stereogenic centers and has a tricyclic core composed of an epoxide fused to a five membered ring and a doubly allylic six membered cyclic ether function.
The proposed synthetic strategy includes nineteen steps and was previously developed (but not completed) by Lise Bréthous (PhD), Nicolas Lévaray (MSc), Dr Ying Dong Lu and Dr Sonia Diab, from Pr Lebel’s group. The first step is a dynamic kinetic Noyori hydrogenation that allows the selective formation of one diastereoisomer from α-acetylbutyrolactone. A sequence of six additional linear steps, including the opening of the lactone as well as a ring closure metathesis (RCM) reaction, allows the formation of the five membered ring with an overall yield of 37%. The isopropyl moiety is then added by a conjugate addition to form a silylated enol ether that is directly oxidized to the corresponding ketone using palladium (II) acetate. A hydrosilylation reaction affords the desired syn stereochemistry for the isopropyl moiety. A carbonylation reaction on a triflate intermediate produces the skeleton for the formation of the cyclic ether. Finally, the six membered ring is obtained by intramolecular O−H insertion with an overall yield of 2% over 17 steps.
The specific work of the author includes testing catalytic reaction conditions for the Saegusa oxidation of the silylated enol ether intermediate. The author has also investigated the three last steps of the synthesis, namely, the epoxidation of the cyclic double bond, the O−H insertion and the methylenation reaction. Finally, an alternative route was explored. This new route consists in the formation of the cyclic ether by an epoxide nucleophilic substitution. The exo-cyclic double bond would be formed afterwards by a simple dehydration reaction.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/12544 |
| Date | 04 1900 |
| Creators | Maroun, Cendrella |
| Contributors | Lebel, Hélène |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | French |
| Detected Language | English |
| Type | Thèse ou Mémoire numérique / Electronic Thesis or Dissertation |
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