Les protéines SREBP-1, Sterol Response Element Binding Proteins, sont des régulateurs clés du métabolisme des lipides et du cholestérol. A ce titre, ils ont été largement étudiés dans le foie et le tissu adipeux. Les facteurs SREBP-1 sont également exprimés dans le muscle squelettique au sein duquel ils sont les principaux médiateurs des effets géniques de l'insuline.Les travaux de thèse présentés dans ce manuscrit ont eu pour but de définir le rôle spécifique de SREBP-1 dans le muscle squelettique. L'étude transcriptomique de cellules musculaires humaines révèle plus de1500 gènes régulés par SREBP-1 dans le muscle squelettique humain, dont la moitié est réprimée. L'analyse fonctionnelle de ces gènes révèle l'implication de SREBP-1 dans des fonctions musculaires dépassant la cadre du métabolisme glucido-lipidique. Ainsi, SREBP-1 inhibe l'expression de plusieurs gènes impliqués dans la différenciation et le maintien du phénotype musculaire. En conséquence, la sur expression de SREBP-1 bloque la différenciation myogénique in vitro et induit une atrophie marquée in vitro, sur des myotubes différenciés et in Vivo, dans le muscle squelettique de souris.En parallèle, deux répresseurs transcriptionnels : BHLHB2 et BHLHB3 apparaissent, après étude de leur promoteur, comme deux nouvelles cibles directes de SREBP-1. Ainsi, 20% des gènes inhibés par SREBP-1sont des cibles de BHLHB2 et BHLHB3, de nombreux gènes muscle-spécifiques y compris. De plus, BHLHB2 apparaît, de la même façon que SREBP-1, comme un acteur essentiel dans l'action de l'insuline sur le muscle squelettique, et dans le développement de l'insulino-résistance musculaire chez les patients diabétiques de type2.Le blocage de la différenciation myogénique et l'atrophie induite par SREBP-1 in vitro étant reversées par l'inhibition de l'expression de BHLHB2 et BHLHB3, nous concluons que BHLHB2 et BHLHB3 sont responsables de l'effet répressif de SREBP-1 sur le phénotype musculaire.Ces résultats mettent donc en évidence un nouveau rôle pour les facteurs SREBP-1 dans la régulation de la myogenèse et le maintien de la masse musculaire. SREBP-1 intègrent ainsi la régulation métabolique au contrôle du phénotype musculaire
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00583077 |
| Date | 20 November 2009 |
| Creators | Lecomte, Virginie |
| Publisher | Université Claude Bernard - Lyon I |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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