Atopische Erkrankungen wie Asthma, atopische Dermatitis und allergische Rhinitis sind komplexe, multifaktorielle Erkrankungen. Diese Arbeit untersuchte Gen-Gen- und Gen-Umweltinteraktionen von insgesamt acht Polymorphismen in fünf Kandidatengenen. In einer großen deutschen Geburtskohorte (Multizentrische Allergie Studie, MAS 90) mit longitudinalen klinischen und serologischen Daten wurde der Effekt von Polymorphismen in Genen, die für Interleukin-13 (IL-13), Interleukin-4 (IL-4) und dessen gemeinsamer Rezeptoruntereinheit IL4R-a kodieren, auf Atopie-assoziierte Merkmale untersucht. Zwei Polymorphismen im IL13-Gen (Arg130Gln, C-1055T) zeigten über den gesamten Beobachtungszeitraum von sieben Jahren eine signifikante Assoziation mit erhöhten Gesamt-IgE-Werten. Weiterhin konnte diese Untersuchung zeigen, dass mütterliches Rauchen diesen Effekt auf die IgE-Werte noch verstärkt. Ein Polymorphismus des Komplementfaktor-C5-Rezeptors, der im Mausmodell als Suszeptibilitätslokus für Asthma identifiziert wurde, wurde in der MAS-Kohorte wie auch in einer afro-karibischen Population auf Assoziation mit Atopie-relevanten Merkmalen untersucht. Eine Assoziation konnte zwar nicht gefunden werden, jedoch waren hochsignifikante Unterschiede in der Allelfrequenz in den zwei ethnischen Gruppen auffällig; ein Phänomen, welches auch bei anderen genetischen Varianten in proinflammatorischen Genen beobachtet wurde. Ein funktioneller Polymorphismus des histaminabbauenden Enzyms Histamin-N-Methyl-Transferase wurde auf eine Assoziation mit bronchialer Hyperreagibilität und Asthma in der MAS-Kohorte sowie in einer weiteren kaukasischen Population von asthmatischen Kindern überprüft. Weder eine Assoziation mit Asthma noch eine modulierende Wirkung auf den Schweregrad der bronchialen Hyperreagibilität konnte in den Studienpopulationen gefunden werden. Im Gegensatz zu Untersuchungen bei erwachsenen Asthmatikern scheint diese Variante bei kindlichem Asthma keine entscheidende Rolle zu spielen. / Atopic diseases like asthma, atopic dermatitis and allergic rhinitis are complex traits of multifactorial origin. This study aimed to reveal gene-gene- and gene-environmental interactions of eight polymorphisms in five candidate genes. We examined whether 6 genetic variants of the genes coding for Interleukin-4 (IL-4), Interleukin-13 (IL-13) and their common receptor unit IL4R-alpha had genotypic effects on atopy-related traits such as total serum IgE levels in a large German birth cohort study (Multicenter Atopy Study, MAS 90) with longitudinally well defined phenotypes. Two single nucelotide polymorphisms (SNP) in the IL-13 gene (Arg130Gln, C-1055T) showed a significant association with increased serum IgE levels over the whole period of seven years. In addition, exposure to maternal smoking appears to modify the above effects on total serum IgE levels. We tested the association of atopy-related traits and a SNP of the complement factor 5 receptor (-245T) in the MAS cohort and in an afro-caribbean population. Although we could not observe any association, there was a highly significant difference in the frequency of the -245T allele between the two ethnic populations, a phenomenon previously described for other genetic variants. Histamine N-Methyltransferase (HNMT) catalyses the major pathway of histamine metabolism in the human lung. We tested the functional polymorphism C314T of HNMT for association with asthma and bronchial hyperresponsiveness in two German pediatric populations (MAS, Astmatic children from Freiburg). No association of the T314 Allele with asthma, BHR and other asthma related phenotypes could be observed. We concluded that this SNP might not play a major role in the pathogenesis of asthma or BHR in German children.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:HUMBOLT/oai:edoc.hu-berlin.de:18452/15855 |
| Date | 20 January 2005 |
| Creators | Deindl, Philipp |
| Contributors | Bickelböller, H., Fuchs, Th., Wahn, U. |
| Publisher | Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité |
| Source Sets | Humboldt University of Berlin |
| Language | German |
| Detected Language | English |
| Type | doctoralThesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf, application/octet-stream, application/octet-stream |
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