La sénescence et l’apoptose sont deux mécanismes oncosupresseurs induits dans les lésions pré-malignes et capables de s’opposer à la prolifération cellulaire incontrôlée induite par l’activation d’oncogènes mitogéniques. Leur inhibition est nécessaire à la conversion d’une lésion bénigne en tumeur maligne. Nous avons démontré que les gènes embryonnaires TWIST1, TWIST2 et SNAI3 sont fréquemment réactivés dans les cancers humains. De par leur capacité à inactiver fonctionnellement la protéine oncosuppressive p53, ces facteurs embryonnaires permettent d’inhiber la sénescence et l’apoptose induites en réponse à l’activation d’oncoprotéines mitogéniques, de transformer in vitro des fibroblastes primaires murins et de leur accorder un pouvoir tumorigène. Dans les cellules épithéliales, cet échappement aux mécanismes de sauvegarde est associé à une transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) et à l’acquisition conséquente de capacités de migration, d’invasion et d’auto-renouvellement. Ces résultats nous ont donc permis de mettre en exergue un lien étroit entre l’inhibition des systèmes de sauvegarde cellulaire et l’EMT et de proposer que la réactivation des gènes embryonnaires tels TWIST ou SNAI3 soit suffisante pour promouvoir la conversion maligne et la dissémination précoce des cellules cancéreuses / Senescence and apoptosis, the two main oncosuppressive mechanisms activated in premalignant tumors, restrict cell proliferation in response to mitogenic oncogene activation. Their inhibition is required for malignant conversion of benign lesions. We demonstrated that TWIST1, TWIST2 and SNAI3 embryonic genes are frequently reactivativated in human cancers. By functionally inactivating the p53 oncosuppressive protein, these embryonic factors override oncogene-induced senescence and apoptosis and cooperate in vitro with mitogenic oncoproteins in murine primary fibroblast transformation, providing cells with tumorigenic potential. In epithelial cells, failsafe program escape is associated with an epithelialmesenchymal transition (EMT), and the consequent acquisition of motility, invasive properties and selfrenewal capabilities. These data highlight an intimate crosstalk between failsafe program escape and EMT and suggest that reactivation of embryonic genes such as TWIST or SNAI3 is sufficient to promote both malignant conversion and early cancer cell dissemination
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2009LYO10286 |
| Date | 17 December 2009 |
| Creators | Bastid, Jérémy |
| Contributors | Lyon 1, Ansieau, Stéphane |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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