La paroi vasculaire est composée de cellules endothéliales, de cellules musculaires
lisses vasculaires et de fibroblastes qui sont entourés d’un réseau structuré et complexe de
protéines, la matrice extracellulaire. Les interactions réciproques entre la matrice et les
cellules sont nécessaires à la croissance, au développement et au remodelage. Or, différents
contextes pathologiques entraînent la perturbation de ces interactions et sont la cause de
différentes maladies.
Au cours du vieillissement, la matrice extracellulaire des grosses artères élastiques
est modifiée. Ainsi, les lamelles élastiques de la paroi vasculaire se fragmentent ou sont
dégradées, en plus de calcifier. De même, l’accumulation de protéines plus rigides, comme
le collagène, entraîne le développement de la fibrose. Ces modulations vont mener à
l’augmentation de la rigidité artérielle et au développement de l’hypertension systolique
isolée.
En utilisant un modèle animal de calcification basé sur l’inhibition d’une protéine
anti-calcifiante, la matrix Gla protein, avec la warfarine, nous avons étudié la séquence des
événements impliqués dans le développement de l’hypertension systolique isolée. Nous
avons observé l’activation précoce et transitoire de MMP-9, puis du TGF-ß, précédant la
modulation phénotypique des cellules musculaires lisses vasculaires, la calcification et les
changements hémodynamiques. L’inhibition des métalloprotéinases et du TGF-ß a permis
de prévenir la calcification vasculaire.
Nous avons également étudié le rôle joué par une enzyme de la matrice
extracellulaire, la transglutaminase 2, dans le développement de la calcification associée à
l’hypertension systolique isolée. À l’aide d’un nouvel inhibiteur de cette enzyme, qui a
permis de prévenir la calcification, nous avons établi que la transglutaminase était un
élément clé dans le processus pathologique.
Ces travaux ont permis de démontré l’intérêt de nouvelles avenues thérapeutiques
ciblant directement la matrice extracellulaire, particulièrement la MMP-9, le TGF-ß et la
transglutaminase 2, dans la pathologie de l’hypertension systolique isolée. / Within the vascular wall, endothelial cells, vascular smooth muscle cells and
fibroblasts are surrounded by a complex and structured network of secreted
macromolecules and proteins, the extracellular matrix. Reciprocal interactions between
matrix and cells are essential to growth, development and remodeling. However, in
pathological situations, the alteration of these interactions can lead to the development of
different disease states.
With aging, the extracellular matrix of large elastic arteries undergoes several
modifications. The elastic lamellae are fragmented or degraded and calcify, whereas more
rigid proteins, such as collagen, accumulate and cause fibrosis. These alterations are
associated with the stiffening of arteries, which results in the development of isolated
systolic hypertension.
In order to study the sequence of events occuring in the development of this
pathology, we used an animal model of calcification based on the inhibition of a matrix Gla
protein, which physiologically prevents calcification, with warfarin. We observed an acute
and transient activation of MMP-9 and TGF-ß, which preceded the phenotypic modulation
of vascular smooth muscle cells, calcification and changes to hemodynamic parameters.
Moreover, the inhibition of MMPs and TGF-ß prevented vascular calcification.
We also studied the role of an extracellular matrix enzyme, transglutaminase 2, in
the development of vascular calcification associated with isolated systolic hypertension.
Using a novel inhibitor of this enzyme, we established a key role for transglutaminase 2 in
this pathological process.
This thesis demonstrates the relevance of directly targeting the extracellular matrix,
particularly MMP-9, TGF-ß and transglutaminase 2, as a novel therapeutic avenue in the
treatment of isolated systolic hypertension.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/5103 |
| Date | 11 1900 |
| Creators | Moreau, Simon |
| Contributors | Moreau, Pierre |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Thèse ou Mémoire numérique / Electronic Thesis or Dissertation |
Page generated in 0.0022 seconds