G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR) nehmen eine Schlüsselfunktion bei zahlreichen (patho)-physiologischen Prozessen ein und sind daher von herausragender Bedeutung für die Forschung und Entwicklung pharmakologischer Wirkstoffe. Jedoch sind sowohl die physiologische Funktion als auch endogene Liganden von etwa 100 dieser Rezeptoren bis heute nicht bekannt. Das Verständnis der Funktion jedes einzelnen dieser sogenannten orphanen Rezeptoren könnte potentiell ganze Forschungsfelder mit neuen therapeutischen Optionen für den Menschen eröffnen. Beim GPR133/ADGRD1 handelt es sich um einen dieser orphanen Rezeptoren. Über genomweite Assoziationsstudien konnten Varianten des GPR133-Gens im Menschen bereits unter anderem mit einer veränderten Herzfrequenz, Körpergröße und Knochendichte in Verbindung gebracht werden. Welche exakte Rolle der Rezeptor dabei im Menschen oder anderen Organismen spielt, konnte bis heute nicht geklärt werden. Das Ziel der hier vorliegenden Arbeit war es deshalb, die physiologische Bedeutung des GPR133 mit Hilfe eines Knockout-Mausmodells zu charakterisieren.
Die Verpaarung von heterozygot transgenen Weibchen und Männchen resultierte in gesunden Nachkommen ohne makroskopische Auffälligkeiten. Expressionsdaten sowie publizierte Assoziationsstudien legten eine Funktion des GPR133 im Herz, in glatter Muskulatur und in der Wirbelsäule nahe. Deshalb wurden zunächst diese Organe und Gewebe im Mausmodell untersucht. In den Herzen von GPR133-defizienten Mäusen (KO) konnten im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen Veränderungen gefunden werden, welche der im Menschen vorkommenden dilatativen Kardiomyopathie (DCM) entsprachen. Auch zeigten die KO-Mäuse eine deutlich reduzierte kardiovaskuläre Belastungsfähigkeit. Weiterhin konnte in KO-Mäusen eine zumindest in der Harnblase verminderte Muskelkontraktilität, in den Wirbelkörpern eine niedrigere Knochendichte und im zur Bandscheibe gehörenden Nucleus pulposus veränderte Zelleigenschaften identifiziert werden. Welche (patho)-physiologischen Auswirkungen diese gefundenen Veränderungen für die GPR133-KO-Mäuse haben und inwieweit dies auf den Menschen übertragbar ist, konnte nicht abschließend geklärt werden. Mit der DCM konnte jedoch eine Verbindung zu einer schwerwiegenden Erkrankung beim Menschen hergestellt werden.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:DRESDEN/oai:qucosa:de:qucosa:76886 |
| Date | 07 December 2021 |
| Creators | Ullmann, Christian |
| Contributors | Universität Leipzig |
| Source Sets | Hochschulschriftenserver (HSSS) der SLUB Dresden |
| Language | German |
| Detected Language | German |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, doc-type:doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, doc-type:Text |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
Page generated in 0.0022 seconds