A hipóxia tecidual tem sido apontada como importante fator na patogênese da Doença Renal Crônica (DRC). No entanto, faltam evidências diretas de que a exposição prolongada à hipóxia tecidual inicie ou agrave a DRC. Nós testamos essa hipótese expondo cronicamente ratos normais e ratos com nefrectomia de 5/6 (Nx) à hipóxia. Além disso, investigamos se tal efeito da hipóxia envolveria a ativação da imunidade inata. Ratos Munich-Wistar machos adultos foram submetidos a Nx (n = 54) ou cirurgia simulada (Sham, n = 52). Vinte e seis ratos sham (S+nor) e 26 Nx (Nx+nor) permaneceram em normóxia, enquanto 26 ratos sham (S+hip) e 28 Nx (Nx+hip) foram mantidos em uma câmara de hipóxia normobárica (12% O2) por 8 semanas. Confirmamos a existência de hipóxia tecidual por imuno-histoquímica para Pimonidazol (Hypoxyprobe tm). A hipóxia foi confinada à área medular em S+nor e expandiu-se à área cortical em S+hip. A hipóxia não promoveu lesão renal nem elevação do conteúdo de IL-1beta ou TLR-4 em Sham. Em Nx, a hipóxia se estendeu para a área cortical, um processo que foi intensificado em Nx+hip, mas, inesperadamente, atenuou a hipertensão, a ativação da imunidade inata, a inflamação, a lesão renal e o estresse oxidativo. Em desacordo com os conceitos atuais, o presente estudo traz evidência de que a hipóxia pode exercer um efeito renoprotetor no modelo Nx, ao invés de atuar como um fator de lesão renal. Os mecanismos desse inesperado efeito benéfico não são claros, e podem envolver inibição da via do NF-kB, melhora do estresse oxidativo e limitação da produção de angiotensina II pelo tecido renal / Hypoxia is thought to influence the pathogenesis of chronic kidney disease (CKD), but direct evidence that prolonged exposure to tissue hypoxia initiates or aggravates CKD is lacking. We tested this hypothesis by chronically exposing normal rats and rats with 5/6 nephrectomy (Nx) to hypoxia. In addition, we investigated whether such effect of hypoxia would involve activation of innate immunity. Adult male Munich-Wistar rats underwent Nx (n=54) or sham surgery (sham, n=52). Twenty six sham (S+nor) and 26 Nx (Nx+nor) rats remained in normoxia, while 26 sham rats (S+hyp) and 28 Nx rats (Nx+hyp) were kept in a normobaric hypoxia chamber (12% O2) for 8 weeks. Hypoxia was confirmed by immunohistochemistry for Pimonidazole (Hypoxyprobe®). Hypoxia was confined to the medullar area in S+nor and spread to the cortical area in S+hyp. Exposure to hypoxia promoted no renal injury or elevation of the content of IL1beta or TLR-4 in Sham. In Nx, hypoxia extended to the cortical area, a process that was intensified in Nx+hyp but, unexpectedly, attenuated hypertension, inflammation, innate immunity activation, renal injury and oxidative stress. The present study, in disagreement with current concepts, shows evidence that hypoxia exerts a renoprotective effect in the Nx model, instead of acting as a factor of renal injury. The mechanisms for this unexpected beneficial effect are unclear, and may involve NF-kB inhibition, amelioration of oxidative stress and limitation of angiotensine II production by the renal tissue
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usp.br/oai:teses.usp.br:tde-03012019-113209 |
| Date | 27 September 2018 |
| Creators | Rempel, Lisienny Campoli Tono |
| Contributors | Zatz, Roberto |
| Publisher | Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP |
| Source Sets | Universidade de São Paulo |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | Tese de Doutorado |
| Format | application/pdf |
| Rights | Liberar o conteúdo para acesso público. |
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