Les fibroses anormales sont responsables de plus de 40% des décès pour raison médicale ; elles se développent suite à une inflammation chronique. Les fibroses hépatiques causées par les schistosomes et par le virus HCV sont en grande partie déterminées par la génétique du malade. Notre thèse a consisté à poursuivre le travail de caractérisation du déterminisme génétique des fibroses hépatiques et cutanées.La première partie de notre thèse, est l’étude informatique et statistique des données de génotypage GWAS de Brésiliens qui présentent une fibrose hépatique bilharzienne grave sur plus de 2,5 millions de SNPs. 180 SNPs qui montraient une association suggestive avec les fibroses graves ont été sélectionnés, dont certains affectent les gènes des voies Wnt. Ces SNPs ont été testés sur une cohorte de 460 pêcheurs ougandais exposés à S.mansoni et nous avons confirmé l’association avec la fibrose de 4 SNPs.La deuxième partie de notre thèse est l’analyse transcriptômique (RNA-Seq) des mécanismes responsables des fibroses anormales de la peau de sujets affectés par des fibroses chéloïdes de 20 tissus chéloïdes, 7 tissus sains et 7 tissus affectés par des cicatrices hypertrophiques. Cette analyse montre que le développement des chéloïdes est la conséquence d’une stimulation anormale des voies de la cicatrisation en partie due à l’activation de la voie Wnt βcatenin et Wnt PCP. Pour conforter cette proposition, nous avons effectué une analyse génétique de la voie Wnt dans deux cohortes indépendantes. L’analyse statistique montre que des SNPs dans 6 gènes de la voie Wnt βcatenin contribuent au développement des fibroses chéloïdes. / Abnormal fibrosis is responsible for more than 40% of medical deaths. They develop as a result of chronicinflammation. Hepatic fibroses caused by schistosomes andHCV virus are largely determined by the genetic background of the patient. Our thesis consisted of continuing thework of characterizing the genetic determinism of liver and skin fibrosis.The first part of our thesis is the computer and statistical study of GWAS genotyping data of Brazilians whohave severe bilharzeal liver fibrosis on more than 2.5 million SNPs. 180 SNPs that showed suggestive associationwith severe fibrosis were selected, some of which affect the Wnt pathway. These SNPs were then tested on a cohortof 460 Ugandan fishers exposed to S.mansoni and the results confirmed the association of 4 SNPs with fibrosis.The second part of our thesis is the genomic analysis (transcriptome and genetics) of the mechanismsresponsible for the abnormal skin fibrosis with subjects affected by keloid scars. We performed an analysis of genes(RNASeq) expressed differently between 20 keloids, 7 healthy tissues and 7 tissues affected by hypertrophic scars.This analysis shows that the development of keloids is the consequence of an abnormal stimulation of cicatrizationpathways with strong activation of the Wnt βcatenin and Wnt PCP pathway. To support this proposal, we performeda genetic analysis of the Wnt pathway in two independant cohorts.The statistical analysis of the results shows that polymorphisms in 6 genes of the Wnt βcatenin pathway contributeto the development of keloid fibrosis.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2018AIXM0773 |
| Date | 21 December 2018 |
| Creators | Duflot, Nicolas |
| Contributors | Aix-Marseille, Dessein, Alain |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French, English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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