Non–Small-Cell Lung Cancer (NSCLC) is the most frequent human lung cancer and a major cause of death due to its high rate of metastasis1. These facts emphasize the urgent need for the investigation of new targets for anti-metastatic therapy. Up to now a number of genes and gene products have been identified that positively or negatively affect the probability of established human tumor cell lines to metastasize2. Previously, together with the group of Professor Ulf Rapp, we have described the first conditional mouse model for metastasis of NSCLC and identified a gene, c-MYC, that is able to orchestrate all steps of this process. We could identify potential markers for detection of metastasis and highlighted GATA4, which is exclusively expressed during lung development, as a target for future therapeutic intervention2. However, the mechanism underlying this metastatic conversion remained to be identified, and was therefore the focus of the present work. Here, GATA4 is identified as a MYC target in the development of metastasis and epigenetic alterations at the GATA4 promoter level are shown after MYC expression in NSCLC in vivo and in vitro. Such alterations include site-specific demethylation that accompanies the displacement of the MYC-associated zinc finger protein (MAZ) from the GATA4 promoter, which leads to GATA4 expression. Histone modification analysis of the GATA4 promoter revealed a switch from repressive histone marks to active histone marks after MYC binding, which corresponds to active GATA4 expression. This work identifies a novel epigenetic mechanism by which MYC activates GATA4 leading to metastasis in NSCLC, suggesting novel potential targets for the development of anti-metastatic therapy. / Das nichtkleinzellige Bronchialkarzinom (Non-Small-Cell Lung Cancer/NSCLC) ist die häufigste Form des Lungenkrebs und ist aufgrund seiner hohen Metastasierungsrate für die meisten krebsbedingten Todesfälle verantwortlich1. Bisher konnte eine Vielzahl von Genen und Genprodukten identifiziert werden, die einen Einfluss auf das Metastasierungspotenzial von humanen Tumorzelllinien in vitro haben2. Vor kurzem gelang es uns unter der Leitung von Prof. Ulf R. Rapp das erste konditionelle Modell der Metastasierung von NSCLC zu beschreiben. Wir identifizierten u.a. das Gen c-MYC, welches in der Lage ist, in alle Schritte des Prozesses manipulierend einzugreifen. Im Rahmen dieser Arbeit konnten wir potentielle Marker zur Detektion der Metastasierung identifizieren. Unser Hauptaugenmerk lag dabei auf GATA4, ein Gen, das nur während der Lungenentwicklung exprimiert wird. Als potentielles Ziel für spätere therapeutische Eingriffe erscheint es daher besonders geeignet2. Die der Metastasierung zugrunde liegenden Mechanismen sind bisher weitestgehend ungeklärt und stellen daher einen Fokus dieser Arbeit dar. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde GATA4 als ein von MYC regulierter Faktor identifiziert, der an der Entwicklung von Metastasen beteiligt ist. Epigenetische Veränderungen am GATA4-Promotor nach der Expression von MYC konnten sowohl in vitro als auch in vivo nachgewiesen werden. Die Veränderungen beinhalten ortsspezifische Methylierungen, die einhergehen mit der Dislokation des MYC-assoziierten zinc finger protein (MAZ), die zur Expression von GATA4 führt. Die Analyse der Histon-Modifikationen am GATA4-Promotor ergab, dass nach der Bindung von MYC ein Wechsel von reprimierenden Histon-Markierungen zu aktiven stattfindet, der mit der GATA4-Expression korreliert. Im Rahmen dieser Arbeit konnte also ein neuartiger epigenetischer Mechanismus identifiziert werden, mit dem MYC GATA4 aktiviert und auf diese Weise zur Metastasenbildung bei NSCLC führt. Gleichzeitig wurden dadurch neue potentielle Zielstrukturen für die Entwicklung von anti-metastasierenden Therapeutika gefunden.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:uni-wuerzburg.de/oai:opus.bibliothek.uni-wuerzburg.de:6472 |
| Date | January 2012 |
| Creators | Cardoso e Castro, Inês Sofia |
| Source Sets | University of Würzburg |
| Language | English |
| Detected Language | German |
| Type | doctoralthesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Rights | https://opus.bibliothek.uni-wuerzburg.de/doku/lic_ohne_pod.php, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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