O partenolídeo é uma lactona sesquiterpênica do tipo germacrolídeo, considerado como marcador da espécie Tanacetum parthenium e responsável pela atividade biológica do extrato das folhas desta planta. O extrato padronizado é comercializado como medicamento fitoterápico de registro simplificado pela ANVISA para profilaxia de enxaqueca. Além disso, existem vários estudos recentes demonstrando diversas atividades biológicas desta substância, como atividade antineoplásica e antiparasitária. Desta maneira, surge a necessidade de conhecimento da toxicologia deste composto, como os dados farmacocinéticos, farmacodinâmicos e de toxicidade. Neste trabalho foi avaliado o estudo introdutório de metabolismo in vitro do partenolídeo, ou seja, a avaliação dos possíveis metabólitos formados através das reações que mimetizam a oxidação pelo sistema citocromo P-450, utilizando catalisadores biomiméticos e pela biotransformação utilizando microssomas de rato. Através do modelo biomimético foi verificada a formação de um metabólito putativo majoritário, o qual foi isolado da reação do partenolídeo com MCPBA catalisada pela metaloporfirina FeTFPPCl e caracterizado como 1(R),10(R)-epóxi-partenolídeo. A avaliação da reatividade do partenolídeo, neste modelo oxidativo, foi realizada através da variação do agente oxidante e do catalisador. Na catálise em meio biológico utilizando microssoma de rato foi detectado um único metabólito, o qual apresentou espectro de massas e tempo de retenção similar ao produto isolado da reação biomimética com FeTFPPCl e MCPBA, sugerindo desta maneira, tratar-se da mesma substância. Ainda, neste estudo, foram realizados ensaios preliminares de citotoxicidade do partenolídeo e de seu metabólito putativo, sendo ambos os compostos ativos. / Parthenolide is a sesquiterpene lactone (germacrolide moiety) considered as a chemical marker ofTanacetum parthenium species and described as responsible for the biological activity of the leaves extract. The standardized extract is presented in Brazilian market as an herbal medicine for headache preventing (simplified registration at ANVISA). Moreover, several investigations in the literature have demonstrated its antiparasitic and antineoplastic activity. However, there is a need for knowledge on its toxicology, such as pharmacokinetic, pharmacodynamic and toxicity evaluations. Thus, the aim of this work is the in vitro analysis of parthenolide biomimetic metabolism (like cytochrome P-450 system) applying organometallic catalysts and biotransformation by rat microsomes. A major putative metabolite was isolated from parthenolide biomimetic oxidative reaction with MCPBA catalyzed by metalloporphyrin FeTFPPCl and it was characterized as 1(R),10(R)-epoxyparthenolide. The reactivity of parthenolide (at this oxidative model) was performed by varying the oxidizing agent and catalyst amounts. At rat microsome model, only a single metabolite was detected, which showed identical mass spectrum and retention time of the previously isolated putative metabolite (from the biomimetic reaction with MCPBA and FeTFPPCl). In addition, parthenolide and its putative metabolite were preliminary evaluated for the trypanocidal and leishmanicidal activity and both compounds showed significant biological activity.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usp.br/oai:teses.usp.br:tde-05102016-100319 |
| Date | 09 September 2016 |
| Creators | Silvério, Maíra Rosato Silveira |
| Contributors | Lopes, Norberto Peporine |
| Publisher | Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP |
| Source Sets | Universidade de São Paulo |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | Dissertação de Mestrado |
| Format | application/pdf |
| Rights | Reter o conteúdo por motivos de patente, publicação e/ou direitos autoriais. |
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