La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative caractérisée par la mort progressive des neurones dopaminergiques de la substance noire (SN). Cette mort neuronale entraîne un déficit en dopamine (DA) dans le striatum, responsable de la survenue des symptômes. <br />Dans la perspective d'un traitement visant à protéger les neurones de la SN, de nombreuses études ont été centrées sur l'utilisation du glial cell-line derived neurotrophic factor (GDNF), facteur neurotrophique et neuroprotecteur des neurones dopaminergiques. Son efficacité thérapeutique a été démontrée par de nombreuses études dans des modèles animaux de la MP et lors d'essais cliniques. <br />Depuis une dizaine d'années, de nombreux travaux ont démontré l'efficacité de la thérapie génique (TG) comme méthode d'administration du GDNF et un effort particulier est entrepris pour optimiser cette approche. Cependant, malgré des résultats très encourageants obtenus dans les modèles murins et de primates de la MP, il s'est révélé que l'utilisation des vecteurs viraux se confrontait à une limite majeure. En effet, le ciblage préférentiellement neuronal de ces vecteurs entraîne la dispersion de la protéine dans la voie striatonigrale provoquant ainsi la formation massive de collatérales dans des zones non désirées. <br />Afin d'éviter la dispersion du GDNF, nous avons étudié la restriction de sa localisation au striatum en ciblant préférentiellement les astrocytes striataux via un vecteur lentiviral.<br /> Une première partie du travail porte sur la caractérisation d'un vecteur pseudotypé par l'enveloppe Mokola. Chez la souris, l'enveloppe permet un ciblage spécifique des astrocytes quel que soit le promoteur utilisé, contrairement aux rat et primate, chez lesquels un ciblage préférentiellement astrocytaire est obtenu en combinaison avec le promoteur CMV. <br />Dans une seconde partie, le vecteur pseudotypé par Mokola a été utilisé pour étudier l'effet d'une expression restreinte de GDNF aux astrocytes striataux sur la protection de la voie nigrostriée. L'injection d'un vecteur permettant la synthèse de GDNF (Mok-GDNF) dans un modèle de rat de la MP permet une forte et stable synthèse de GDNF pendant au moins un an. Bien que le GDNF soit très majoritairement retrouvé au niveau du striatum et du globus pallidus, un très faible transport du GDNF dans les zones de projection est détecté. Cette dispersion résiduelle ne permet pas la génération de collatérales ectopiques. L'injection du vecteur Mok-GDNF permet une protection du système dopaminergique de la voie nigrostriée ainsi que le rétablissement d'un turn-over de la DA normal, traduit par une restauration complète du comportement moteur. Ces résultats indiquent que l'utilisation du vecteur pseudotypé par Mokola pour exprimer le GDNF se révèle optimale pour la TG de protection de la MP.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00184121 |
| Date | 15 November 2006 |
| Creators | Mammeri, Hamid |
| Publisher | Université Pierre et Marie Curie - Paris VI |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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