Orientador: Maria Cristina Cintra Gomes Marcondes / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-26T13:25:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2014 / Resumo: O câncer é uma das principais causas de morte no mundo e o quadro de caquexia provocado por alguns tipos de tumor é um dos grandes responsáveis por isso. A caquexia instaurada em pacientes com câncer, sendo mais prevalente nos tumores gastrointestinal, pulmonar, pancreático e mamário, é caracterizada, dentre outros processos, pela perda involuntária de peso, devido a constante espoliação sobre a massa magra corporal. Estudos que tenham como objetivo a manutenção da massa magra em organismos portadores de tumor caquético são importantes para contribuir com a redução de óbitos e preservar a qualidade de vida das pessoas com câncer. Nos últimos anos, a leucina tem mostrado ser eficaz na manutenção da massa magra corpórea através do estímulo de síntese protéica muscular e inibição da degradação de proteína, principalmente da massa magra corpórea. Logo, entender como a presença da leucina estimula a síntese protéica e atua de forma protetora em organismo no estado caquético tem se mostrado uma necessidade crescente. Desse modo, a proposta deste trabalho foi avaliar, ao longo do tempo, os efeitos de dieta rica em leucina sobre a sinalização de síntese e degradação protéica, envolvendo o complexo mTOR em músculos de ratos portadores do carcinossarcoma de Walker 256. Os animais foram distribuídos em grupos de acordo com a inoculação tumoral e/ou esquema nutricional com dieta rica em leucina, sendo sacrificados em três momentos diferentes do desenvolvimento tumoral (7º, 14º e 21º dias após a implantação do tumor). No músculo gastrocnêmio foram analisadas as proteínas-chave da via mTOR, como RAG A GTPase, ERK/MAP4K3, PKB/Akt, mTOR, p70S6K1, Jnk, IRS-1, STAT3, e STAT6 e, tambem, foram avaliadas as proteínas de degradação protéica pertencentes ao sistema ubiquitina-proteossomo (11S, 19S e 20S) e citocinas IL-4, IL-6, IL-10, TNF? e INF?. Os resultados mostram que o desenvolvimento tumoral reduziu a ativação de RAG-A, associada com queda de IRS-1, aumento da PKB/Akt e Erk/MAP4K3 no 21º dia e manutenção de p70S6K1; também houve aumento dos níveis de STAT-3 e STAT-6 em ratos portadores de tumor. Entretanto, a presença de leucina na dieta modulou etapas chave da via mTOR pelo desencadeamento da ativação aumentada de RAG-A e mTOR junto com a manutenção dos níveis de JNK, STAT-3 e STAT-6 no músculo durante o desenvolvimento do tumor de Walker no organismo caquético. A análise da sinalização para degradação protéica mostrou que o crescimento tumoral promoveu, simultaneamente, diminuição de proteína muscular, acentuado aumento de citocinas pró-inflamatórias (TNF?, IL-6 e IFN?) e aumento progressivo das subunidades proteossômicas (19S e 20S), sendo que a suplementação com leucina atenuou essa ativação. Os resultados obtidos apoiam o efeito benéfico do uso de leucina e esclarece as vias metabólicas utilizadas por este aminoácido, contribuindo para melhor compreensão da ação in vivo desse aminoácido sobre a caquexia / Abstract: Cancer is one of the most important causes of death worldwide and the process of cachexia caused by some types of tumour is largely responsible for this. Cancer-cachexia state established in these patients is characterized, among other processes, by involuntary loss of weight due to constant spoliation of lean body mass. Many studies aim to focus in maintenance of lean body mass in cachectic tumour-bearing host, contributing to the reduction of deaths and improving the quality of life of cancer patients. In recent years, leucine has been shown to be effective in maintaining lean body mass by stimulating muscle protein synthesis and inhibiting the proteolysis. Therefore, there are increased needs in understanding how the presence of leucine stimulates protein synthesis and acts protectively in the cachectic state. The aim of this work is to evaluate the effects of leucine-rich diet in a time-course model on signalling protein synthesis and degradation involving mTOR complex in muscles of Walker 256 carcinoma-bearing rats. Animals were divided into experimental groups based on the tumour inoculation and/or fed a nutritional supplementation diet rich in leucine. Animals were sacrificed at three different times depending on the tumour development (7, 14 and 21 days after tumour implantation), and the gastrocnemius muscles were analysed as mTOR pathway and ubiquitin-proteasome via. The results showed that the tumour development has reduced the activation of RAG-A, associated with a decrease of IRS-1, increased PKB / Akt and Erk / MAP4K3 at day 21 and maintaining p70S6K1, there has also been increasing levels of STAT-3 and STAT-6 in tumour-bearing rats. Meanwhile, the presence of leucine in the diet modulated the key steps of the mTOR pathway for triggering the increased RAG-A and mTOR activation along with the maintenance of levels of JNK, STAT-3 and STAT-6 in the muscle during tumour development in cachectic host. The gastrocnemius muscle signalling of protein degradation indicated by the ubiquitin-proteasome subunits (11S, 19S and 20S) and pro- and anti-inflammatory cytokines were marked increase of pro-inflammatory cytokines (TNF?, IL-6 and IFN?) and a progressive increase in the proteasome subunits (19S and 20S) associated with simultaneously decreased muscle protein. The supplementation with leucine attenuated these parameters, suggesting the beneficial effect of the use of leucine and clarifies the metabolic pathways used by this amino acid, contributing to better understanding of the in vivo action of this amino acid on cachexia / Doutorado / Fisiologia / Doutor em Biologia Funcional e Molecular
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.unicamp.br:REPOSIP/314496 |
| Date | 26 August 2018 |
| Creators | Cruz, Bread Leandro Gomes da, 1979- |
| Contributors | UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS, Gomes-Marcondes, Maria Cristina Cintra, 1961-, Areas, Miguel Arcanjo, Souza, Daniel Martins de, Gonçalves, Estela Maria, Silva, Carlos Alberto da |
| Publisher | [s.n.], Universidade Estadual de Campinas. Instituto de Biologia, Programa de Pós-Graduação em Biologia Funcional e Molecular |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Multilíngua |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | 53 f. : il., application/pdf |
| Source | reponame:Repositório Institucional da Unicamp, instname:Universidade Estadual de Campinas, instacron:UNICAMP |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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