Les glucides représentent une classe de molécules importante non seulement dans l'industrie alimentaire pour leur apport énergétique, mais aussi en médecine puisqu'ils sont impliqués dans de multiples procédés biologiques. Toutefois, les monosaccharides sont des molécules hautement hydrophiles, ce qui explique leurs piètres propriétés pharmacocinétiques. Il est donc nécessaire de pallier ce problème par la conception de glycomimétiques, soit des dérivés de glucides. Sachant que la fluoration des molécules organiques peut engendrer des composés aux propriétés uniques, l'une des méthodes qui connait un intérêt croissant est la désoxyfluoration des glucides. Néanmoins, l'évaluation biologique de glucides fluorés est souvent difficile, surtout si ces derniers contiennent plusieurs atomes de fluor, car l'installation stéréosélective d'atomes de fluor demeure un défi synthétique de taille. Afin d'apporter notre contribution pour l'avancement des connaissances dans la préparation de fluoroglucides, nous avons proposé de nouveaux chemins synthétiques. Plus précisément, la préparation des analogues 3-désoxy-3-fluoro et 4-désoxy-4-fluoro du D-galactopyranose à partir du lévoglucosan en suivant une approche chiron est décrite dans cette thèse. Ultérieurement, ces composés ont été employés dans des études biologiques afin de vérifier leur potentiel en tant qu'inhibiteurs de protéines galactophiles. À la suite de l'expertise acquise avec le lévoglucosan et voulant déterminer l'influence que peut avoir la présence d'atomes de fluor sur les propriétés physico-chimiques des molécules, nous nous sommes penchés sur la préparation de saccharides polyfluorés. Notamment, les synthèses des dérivés trifluorés du mannose et du talose ainsi que celles de divers hexitols polyfluorés sont décrites dans cette thèse. Néanmoins, des obstacles ont été rencontrés lors de l'installation de l'atome de fluor en C-4 sur les deux trifluorohexopyranoses. Pour remédier à cette situation, une méthode de désoxyfluoration alternative au trifluorure de diéthylaminosulfure (DAST) qui emploie le trihydrofluorure de triéthylamine (Et₃N.3HF) a été développée. La lipophilie de tous les composés a été mesurée et comparée. Également, la conformation dominante en solution de certains composés a été déterminée par RMN et par cristallographie. Les résultats mettent en lumière l'influence de l'atome de fluor sur les propriétés des glucides tout en ouvrant le chemin à de nouvelles molécules d'intérêt en chimie médicinale. / Carbohydrates are an essential class of molecules for living organisms. Besides serving as both a major energy source and structural component, they are also involved in numerous biochemical processes of interest for the pharmaceutical industry, such as molecular recognition. However, native carbohydrates are highly polar molecules having poor pharmacokinetic properties. Therefore, glycomimetic compounds are being developed to tackle this problem. Deoxyfluorination of carbohydrates has emerged as a popular approach to generate glycomimetic tools since the presence of fluorine on organic compounds can lead to molecules with unique properties. Nevertheless, stereo selective syntheses of fluorinated carbohydrates can be quite challenging, especially if there is more than one fluorine incorporated into the carbohydrate scaffold. To bring our own contribution to the field of fluorinated carbohydrates, we proposed new synthetic pathways to prepare 3-deoxy-3-fluoro and 4-deoxy-4-fluoro analogues of D-galactopyranose. The alternative procedures to the decade-long known methods use a chiron approach starting from affordable levoglucosan. These fluorinated galactosides were evaluated as lectin inhibitors and investigated as antiproliferative agents. Following this work, levoglucosan was further used to study the impact of fluorine on the physicochemical properties of carbohydrates. Thus, the preparations of various polyfluorinated compounds such as trifluorinated derivatives of mannose and talose as well as multiple fluorohexitols, are described in this thesis. Lipophilicity of all fluorinated carbohydrates reported in this document has been assessed. In addition, the conformation of some new compounds has been determined both by NMR spectroscopy and by X-ray crystallographic analyses. Moreover, a simple synthetic approach using triethylamine trihydrofluoride (Et₃N.3HF) was developed as an alternative to the diethylaminosulfur trifluoride (DAST) reagent. These results highlight the effect of the fluorine on physical properties of carbohydrates. Furthermore, the different studies could provide tools to help expand research in glycobiology and related fields.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/73587 |
| Date | 13 December 2023 |
| Creators | Lainé, Danny |
| Contributors | Giguère, Denis |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | thèse de doctorat, COAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctorat |
| Format | 1 ressource en ligne (xviii, 211 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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